191867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenetanol-amin-származék előállítására
1 191 Só"! 2 Találmányunk új fenetanol-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új fenetanol-amin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására — a képletben n értéke 1—5; X1 jelentése fenilcsoport vagy R1, R2 és/vagy R3 csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport; X2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy R1, R2 és/vagy R3 csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport; Y jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; Z jelentése valamely (A) vagy (B) általános képletű csoport; R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-vagy trifluor-meíil-csoport; R4 és Rs jelentése kis szénatomszámú alkanoil-, karboxil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy ciano-csoport vagy -C(R6) = C(R7)COOR8, -S02Its, -C(0)R9 vagy -CH2R9 általános képletű csoport; R5, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R9 jelentése amino- vagy mono-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport, és a „kis szénatomszámú” jelző 1—4 szénatomos csoportokat jelöl. A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző 1—4 szénatomos csoportokat jelent. Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes- vagy elágazóláneúak lehetnek (pl. metll-, etil-, propil-, izopropíl-, n-butil-, ízobutil-csoport, illetve metoxi-, etoxi-, propoxi-. izopropoxi-, butoxi- vagy izobutoxicsoport). Az „alknoilcsoportok” kis szénatomszámú alifás karbonsavakból (pl. hangyasavból, ecetsavból, propionsavból vagy vajsavból) származtathatók le. A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom lehet. Az (I) általános képletű vegyületek sókat képeznek, amelyeknek az előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A sók gyógyászatilag alkalmas ásványi savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval stb.) vagy gyógyászatilag alkalmas szerves savakkal (pl. metánszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, citromsawal, borostyánkősavval, almasawal, fumársawal, fenil-ecetsawai vagy szalicilsawal stb.) képezett sók lehetnek. Az (1) általános képletű karbonsavak is sókat képezhetnek. Ezek közül pl. az alkálifém-, alkáliföldfém-, ammonium- és alkil-ammónium-sókat (pl. nátrium-, kálium-, kalcium-, trimetil-ammónium- és etanoiammónium-sókat stb.) említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és optikailag aktív enantiomerek, díasztereomerek vagy racemátok alakjában lehetnek jelen. X1 jelentése előnyösen fenil- vagy m-trifluor-metilfenil-csoport, különösen előnyösen fenilcsoport. X2 jelentése előnyösen fenil-, m-trifluor-metil-fenil-, kis szénatomszámú alkil-csoport vagy hidrogénatom, különösen előnyösen fenilcsoport. Y jelentése előnyösen hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoporf, R4 és Rs jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, karbamoil-, szuifamoil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, különösen előnyösen kis szénatomszámú alkanoil- vagy karbamoilcsoport. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű epoxidot vagy (III) általános képletű p-keto-halogenidet valamely (IV) vagy (V) általános képletű aminnal reagáltatunk — a képletben Hal jelentése bróm-, klór- vagy jódatom; X3 és X4 közül az egyik X1 csoportot és a másik X2 csoportot jelent; Z1 jelentése valamely (Aj) vagy (Bi) általános képletű csoport; R11 és R12 jelentése kis szénatomszámú alknoil-, karboxil-, ciano- vagy kis szénatomszámú alkoxi-kar bonil-csoport vagy valamely -C(R6)=C(R7)COOR\ -S02R9, -CH2R9 vagy-C(0)R9 általános képletű csoport és n, X1, X2, Y, R, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott —; azzal a feltétellel, hogy amennyiben egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, úgy X3 jelentése X1 csoport; egy kapott vegyületben az X1 -C(O)-, illetve X2C(0)csoportot X1 —CHOH-, illetve X2 —CHOH-csoporttá redukáljuk; kívánt esetben egy kapott termék Z csoportjában levő —COR9 általános képletű karbamoilcsoportot —CH2R9 általános képletű amino-metil-csoporttá redukálunk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. A (II) általános képletű vegyület és (IV) vagy (V) általános képletű vegyület reakcióját önmagában ismert módon, az epoxidok és aminok aminoalkoholokhoz vezető átalakítására ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakció-komponenseket célszerűen megfelelő oldószerben elegyítjük és melegítjük. Reakcióközegként inert szerves oldószereket (pl. dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt vagy étereket, mint pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy alkoholokat, pl. etanolt) a'kalmazhatunk. A reakcíóhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában 60 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (III) általános képletű vegyület és a (IV) vagy (V) általános képletű vegyület r eakcióját ugyancsak önmagában ismert módon, célszerűen oldószer, előnyösen aprotikus oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. kloroform) jelenlétében, 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (ÏIJ) általános képletű vegyület és (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek reakciójának termékében levő X1 — C(O)-, illetve X2 -C(O) csoportot önmagában ismert módon redukáljuk szekunder hidroxilcsoporttá. A redukciót a továbbiakban a (VI)-(X) általános képletű vegyületek redukciójával kapcsolatban ismertetésre kerülő körülmények között végezhetjük el; jó szelektivitásuk miatt előnyösen komplex fém-hidrideket, különösen nátrium-bór-hidridet alkalmazhatunk. Egy kapott (I) általános képletű vegyület Z csoportjában levő karbamoilcsoportot redukcióval (pl. komplex fém-hidridekkel, mint pl. lítium-alumínium-hidriddel) amino-metil-csoporttá redukálhatunk. Analóg módon a mono-(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoportot a megfelelő N-mono-(kis szénatomszámú alkil)-amino-metil-csoporttá redukálhatjuk Bizonyos (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek (pl. a 21636 A1 és 6735 A1 sz. európai szabadalmi bejelentésekben leírt vegyületek). ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
