191850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-1-karbonsavnitrilek előállítására
3 191850 4 A találmány tárgya új eljárás a (VI) általános képletű l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2- -a]pirrol-l-karbonsavnitrilek 5-aroilezésére. Az aroilezett nitrilek a megfelelő savakká vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóikká alakíthatók, melyek gyulladáscsökkentő hatóanyagokként alkalmazhatók. A 4 087 539, 4 097 579 és 4 140 698 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, továbbá a 4 232 038 és a 4 344 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések módszert közölnek 1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-észterek, illetve nitrilek 5-aroilezésére. E módszer értelmében először az 5-aroil-észtert, illetve -nitrilt állítják elő, majd az észter, illetve nitril ezt követő hidrolízisével képzik a megfelelő szabad karbonsavakat. A fenti szabadalmi leírások módszere szerint az aroil-egységet a megfelelő dimetil-amid segítségével viszik a molekulába és a reakciót szervetlen sav-halogenid és közömbös oldószer jelenlétében hajtják végre. Az Így kapott intermedier komplexet gyenge bázis segítségével hidrolizálják az 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-ész~ terré, illetve -nitrillé, mivel erős bázis vagy erélyesebb reakciófeltételek, és ezt követő savanyítás az észtert, illetve nitrilt savvá alakítják. Ezek az előzőleg közölt eljárások nem bizonyultak kielégítőnek, mivel hozamuk alacsony, és méretnagyitásra nem alkalmasak. Ha a pirrol-gyűrű nem egy pirrolo-pirrol biciklusos rendszer szerkezeti része, akkor a pirrol-gyűrű aroilezésére más módszerek is ismertek: reakció aroil-halogeniddel (3 998 844 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vagy 2-aril-ditiolániura kationnal (4 119 639 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E módszerek hátránya azonban, hogy az aroilezés helyzete szempontjából nem specifikusak, és/vagy mechanizmusuk komplex, és a szükséges reagens költséges. Hasonló módon a pirrolo-pirrolok előzőleg leirt aroilezési módszeréhez, melynek értelmében aroil-dimetil-amidot alkalmaznak, különálló pirrol-gyűrűk megfelelő specifitással aroilezhetók, a megfelelő aroil-morfolidok segítségével (J. Org. Chem. 42, 4248 /1977/). Jóllehet e közlemény szerzői úgy találták, hogy a morfolidok általában kedvezőbben reagálnak, mint a megfelelő dimetil-amidok, ugyanakkor azt figyelték meg, hogy a gyűrű nitrogénatomján levő alkil-(metil-) szubsztituens a reakció sebességét századrészére csökkenti a nem szubsztituált pirrolhoz viszonyítva azesetben, ha a morfolidot használták. A szerzők ezt a csökkenést az átmeneti állapottal kapcsolatos sztérikus tényezőknek tulajdonítják. Ebből azt a következtetést kellene levonni, hogy a morfolidok alkalmazása N-helyettesitett pirrolok esetében előnytelen. Nagyon meglepő tehát, hogy ha a pirrolo-pirrol (mely természetesen a pirrol-gyűrű nitrogénatomján helyettesítve van) aroilezése során a dimetil-amid helyett a morfolidot használjuk, akkor az aroilezés sebessége megközelítőleg tízszeresére növekszik. Ez a sebességnövekvés nem csak időnyerést jelent, hanem egyidejűleg a hozamértékek növekedését is biztosítja. Ezenfelül az aroil-morfolid sokkal könnyebben kezelhető reagens, mint a dimetil-amid. A találmány tárgya javított eljárás a (VI) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesitetlen 2-tienilcsoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - R1 a fentiekben megadott jelentésű - egy szervetlen sav-klorid és egy (IV) általános képletű vegyület - Ar jelentése a fentiekben megadottal azonos - elegyével reagáltatunk, adott esetben közömbös, aprotikus oldószer jelenlétében, majd az elegyhez egy bázis poláros oldószerrel készült oldatát adjuk. A találmány szerinti (VI) általános képletű nitril származékokból (I) és (II) általános képletű l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-lkarbonsavakat és -észtereket állíthatunk elő. A leírás és igénypontok egészében a következő meghatározásokat használjuk: Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, így például etil-, vagy tercier-butil-csoportot jelent. Az alkoxicsoport olyan -OR csoportot jelent, ahol R jelentése a fent értelmezett rövidszénláncú alkilcsoport. .Halogén" alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. .Gyenge bázis "-on olyan anyagot értünk, amely vízben oldva, IP koncentrációban (F: lásd Brown: General Chemistry 160/1963/) 7-9 közötti pH értéket hoz létre. Az ilyen gyenge bázisokra példa a nátriumacetát, nátrium-hidrogénkarbonát, ammónia, aprimer aminok, és ezekhez hasonló vegyületek. .Erős bázis'-on olyan anyagot értünk, mely vízben oldva 1F koncentrációban 10-nél magasabb pH értéket hoz létre. Ilyen erős bázis például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát és ezekhez hasonló anyagok. Az .adott esetben szubsztituált" fenilcsoport annyit jelent, hogy a benzol-gyűrű orto-, méta- vagy para-helyzetében helyettesítő van, és ez a helyettesítő halogénatom vagy rővidszénláncú alkoxicsoport lehet. A .poláros oldószer" kifejezés vizet, metanolt, etanolt, propanolt, vagy ezeknek az alkoholoknak vízzel alkotott elegyét jelenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
