191850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-1-karbonsavnitrilek előállítására
5 191850 6 A .B" reakcióvázlat mutatja a találmány szerinti eljárást, ahol a kiinduló anyag az (V) általános képletű nitril. Ennek értelmében egy szervetlen savklorid és egy megfelelő aroilmorfolid elegyét kezeljük az (V) általános képletű vegyülettel. Ezt kővetően az igy kapott elegyet egy gyenge vagy erős bázis poláros oldószerrel készült oldatával kezeljük. Poláros oldószerként használható a víz, etanol, metanol és ezekhez hasonló anyagok, előnyős a viz alkalmazása. Bázis céljára előnyösen használható a nátrium-acetát vagy nátrium-karbonát. A reakciót melegítés nélkül, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, így a reakció gyorsan, körülbelül 1-10 perc alatt befejeződik. Az igy nyert, (VI) általános képletű vegyületet hidrolizálhatjuk az (I) általános képletű vegyületté úgy, hogy erélyesebb körülmények között savval vagy bázissal kezeljük. Ezen átalakításra alkalmas eljárásokat ír le a korábban már hivatkozott 4 140 698 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárás egy előnyős foganatositási módja szerint úgy járunk el, hogy egy aroil-morfolidot és foszfor-oxi-kloridot megközelítőleg ekvimolekuláris arányban alkalmazunk aroilező keverékként. A reakció előnyös hőmérséklete 40-45 °C. A pirrolo-pirrol-származékot előnyösen diklór-metánban oldjuk. Előnyős az olyan aroil-morfolidok használata, melyekben (lásd a (VI) általános képletet) Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport. Az (V) általános képletű vegyületek közül azoknak az alkalmazása előnyös, melyekben R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük, ezek a példák azonban a találmányt nem korlátozzák. 1. példa Az l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrolo-l-karbonsav-nitril aroilezése 5,67 kg (29,7 mól) benzoesav-morfolidot keverés közben 4,88 1 (52,4 mól) foszfor-oxi-kloriddal elegyítünk, nitrogénatmoszférában, majd az elegyet 6 órán át 40-43 °C hőmérsékleten melegítjük. Az igy kapott keveréket 1 liter diklór-metán segítségével egy nagyobb edénybe öblítjük, és 3,238 kg (24,5 mól) 1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-nitril 17,2 1 diklórmetánnal alkotott oldatával keverjük, végig nitrogéngáz alatt. Utána a reakcióelegyet 42 °C-ra melegítjük és éjszakán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután az elegyet 18,5 kg nátrium-karbonát és 60 1 víz oldatához adjuk. A hőmérsékletet fél órán át 40 °C-on tartjuk, majd az elegyet 21 °C-ra hűtjük. Víz és diklór-metán hozzáadására réteg különül el: ha 60 1 víz hozzáadása után nem különül el egy réteg, akkor az elegyből 80 litert kiveszünk, és ezt 20 1 vízzel és 20 1 diklór-metánnal kezeljük. A két fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 10 1 diklór-metánnal extraháljuk. A fenti 80 1 elegy eltávolítása után visszamaradó elegyet 40 1 vízzel és 20 1 diklór-metánnal kezeljük: az így kapott rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist a fent felhasznált diklór-metános kivonatokkal extraháljuk, majd valamennyi szerves fázist egyesítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó terméket a szennyezések eltávolítása végett szilikagélen tisztítjuk. A szilikagélről a terméket diklór-metánnal eluáljuk, és a diklór-metánt úgy távolítjuk el, hogy ledesztilláljuk, és közben metanollal helyettesítjük. Az így kapott 5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo-[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-nitrilt metanolból átkristályosítjuk. így 3,47 kg (60%) hozammal kapjuk a terméket, amit elkülönítés nélkül hidrolizálunk és a megfelelő karbonsav-származékká alakítunk (o.p. 160-161 °C). Ha az előbbiekhez hasonlóan járunk el, azonban benzoesav-morfolid helyett tiofén-2- -karbonsav-morfolidot használunk, akkor 5- -(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-1-karbonsav-nitrilhez jutunk. Op.: 106-107,5 °C (Hozam: 60%). A kapott vegyületet hidrolizálva karbonsav-származékhoz jutunk. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi karbonsav-származékokat (a nitril-származék elkülönítése nélkül): 5-(p-metoxi-benzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo-[ l,2-a]-pirrol- 1-karbonsav; O.p.: 187-187,5 °C. Hozam: 60%. 5-(4-klór-benzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo-[l,4-2]-pirrol-1-karbonsav; O.p.: 202-202,5 °C. Hozam: 60%. 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]-pirrol-l-kar bonsav; O.p.: 166 °C. Hozam: 60%. 5-(4-metoxi-benzoil)-6-metil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-kar bonsav; O.p.: 182 °C. Hozam: 60%. 5-(4-klór-benzoil)-6-raetil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav; O.p.:204 °C. Hozam: 60%. 5-(4-fluor-benzoil)-6-etil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l-karbonsav; O.p.: 196 “C. Hozam: 60%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (VI) általános képletű 1,2—di— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
