191844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 191844 12 A példa jele A B Rí R2 n X R4 Rs op.:°C X N-CH=-CH3 H 3-co-4-F H y N-CH =-CH(CH3)2 H 3-co-4-F H Z N-CH= H-CH2C6H5 3-co-4-F H 6. példa l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-l-piperazinil]-l-butanon előállítása [példa egy (la) általános képletű vegyület előállítására a megfelelő (VII) általános képletű vegyületből, ahol A=N; B= =CH-; Ri=H; R2=-CH3; Rs=H: X=- 15-C0-; R4=4-F; Rs=H; m=l; n=3] 5 g 4-{4-[4,5-di(acetil-amino)-2-piridil]-l-piperazinil}-l-(4-fluor-fenil)-l-butanon és 25 g polifoszforsav elegyét 1 órán át 140 °C- 20-on melegítjük keverés közben, majd szobahőmérsékletre hütjük, 200 ml vizet adunk hozzá, vizes nátronlúg oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A be- 25 párlási maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéból átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 180-183 °C: a dimaleát 172-173,5 °C-on olvad. Kitermelés: 41%. 30 do[2,3-b]pirazin-6-il)-l-piperazinil]-l-butanon előállítása, [példa egy (Ib) általános képletű vegyület előállítására, ahol A= =CH; B=N; Ri=-CH3; Rz=-CH3; R3=H; X=-CO-; Rí=4-F; R5=H; m=l; n=3] 9 g l-(4-fluor-fenii)-4-[4-(2,3-diamino-6- -piridi])-l-piperazinil]-l-butanon, 2,6 g 2,3- -butándion és 250 ml metanol oldatát 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljak, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot forró etil-acetátban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és lehűtjük. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 155-156 °C. Kitermelés: 46%. 8. példa A 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az alábbi (Ib) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 1 és R3 jelentése hidrogénatom. Kitermelés: 35-90%. 7. példa l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(2,3-dímetil-piri-A példa jele A B Rl’ R2' n X R4 Rs op.:°C a-CH= N H H 3-co-4-F H 130-131 b-CH= N-C2H5-C2H5 3-co-4-F H 99-100 c N-CH=-CH3-CH3 3-co-4-F H 138-139 d N-CH= H H 3-co-4-F H 124-126 e N-CH=-C2H5-C2H5 3-co-4-F H 118-121 f N-CH=-(CH2)4-3-co-4-F H 138-140 s N-CH= H H 3-0-4-F H 98-100 Az (I) és az igényelt oltalmi körbe nem tartozó (VII) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatékonyak, és így gyógy- 50 szerként, például terápiás célra való felhasználásuk indokolt. E vegyületek elsősorban neuroleptikus hatást fejtenek ki, s ez standard vizsgálatokkal, például egerek helyváltoztató készségének gátlásával kimutatható. 55 E vizsgálatot úgy végeztük, hogy 3 hím egérből (testsúlyuk 18-24 g, 0F-1 törzs, Sandoz, Bázel) álló csoportok számára orálisan 3, 2, 10, 32, 100 és 320 mg vizsgálandó hatóanyagot adagoltunk. Az adagolás után 60 egy órával az egereket külön-külön megfigyeltük, és helyváltoztató készségüket kontrollállatokéval hasonlítottuk össze. Az (I) és (VII) általános képletű vegyületek megkötődnek az agyvelő 3H-spiperon-kö- 65 tőhelyein [J. Leysen és munkatársai módosított módszere, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. Az erre vonatkozó vizsgálatot a következőképp végeztük. Friss borjúagyvelőből származó striatumszövetet 25-szörös térfogatú trisz-pufferban (pH 7, 4, 50 mmólos, 120 mmól nátrium-kloriddal) homogenizáltunk és centrifugáltunk. A centrifugakalácsot 22-szeres térfogatú trisz-pufferban szuszpendáltuk, 15 percig 37 °C-on inkubáltuk, majd centrifugáltuk. A centrifugakalácsot 300-szoros térfogatú trisz-pufferban szuszpendáltuk. A mérőelegy összetétele a következő volt: 45 mmól trisz-puffer (pH 7, 7, 108 mmól nátrium-kloriddal), 6 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membrán, 0,1 nmól 3H-spiperon, 5xl0-7 mól cinanszerin (az 5-HT2 receptorok 7
