191844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 191844 14 befolyásának kiküszöbölé-sére) és 1 uniói nem-jelzett spiperon a nem-specifikus kötődés meghatározására.A 3H-spiperon specifikus kötődése gátlásának meghatározása céljából a vizsgálandó hatóanyagokat 1 nmól és 10 umól közötti 5-9 különböző koncentrációban adagoltuk, és itt minden mérést ismételtünk. Szobahőmérsékleten 40 percig végzett inkubálás után a keverékeket gyorsan átszűrtük egy Whatman GF/B szűrőn, a szűrőt kétszer 5 ml jéghideg friss pufferral mostuk, majd megmértük a szcintillációt. w. -Ezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek neuroleptikumokként való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag a találmány szerinti vegyületek körülbelül 25 mg—tói körülbelül 600 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, mely körülbelül 6 mg-300 mg vegyűletet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztositó (retard) formában adagolunk. Ezen kívül az (I) és (VII) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. Ez standard vizsgálati módszerekkel, például a 3H-prazoszint felfogó receptorokhoz való kötődés mérésével igazolható [P. Greengrass és munkatársai módosított módszere, Eur. J. Pharmas. 55, 323 (1979)]. E vizsgálatot következőképpen végeztük. Friss borjúagyvelő kéregszövetét 20-szoros térfogatú trisz-HCl pufferban (50 mmól, pH 7,7) Polytron PT 20 eszközben homogenizáltuk, majd 30 000 g sebességgel 25 percig centrifugáltuk. A centrifugakalácsot 13-szoros térfogatú azonos pufferban ismét szuszpendáltuk, 15 percig 37 °C-on inkubáltuk, és 11 percig 50 000 g sebességgel ismét centrifugáltuk. Az így kapott centrifugakalácsot -20 °C-on megfagyasztottuk, és 60-szoros térfogatú fenti pufferban ismét szuszpendáltuk a kötődési kísérletben való felhasználás előtt. A mérőelegy összetétele (össztérfogat 2 ml) a következő volt: 50 mmól trisz-HCl pH 7,7, 30 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membrán és 0,3 nmól 3H-prazoszin. A nem-specifikus kötődés mérésére szolgáló keverék ezen kívül még 10 umól koncentrációban fentolamint tartalmazott. A hatóanyagok specifikus, 3H-prazoszin-kötődést gátló képességének (a teljes és a nem-specifikus kötődés különbsége) mérése céljából a vizsgálandó anyagot 1 nmól és 10 nmól közötti 5- 9 koncentrációban adagoltuk, s itt minden mérést ismételtünk. Szobahőmérsékleten végzett 40 perces inkubálás után a keveréket gyorsan átszűrtük Whatman GF/B szűrőn, és a szűrőt kétszer 5 ml jéghideg trisz-pufferral mostuk. A szűrők radioaktivitását szcintillációs méréssel állapítottuk meg. Ezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása vérnyomáscsökkentőként. E célra a javasolt napi adag a találmány szerinti vegyületek körülbelül 5 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, mely körülbelül 50 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztositó (retard) formában adagolunk. Ezen kívül az (I) és (VII) általános képletű vegyületek bradikardiás (a pulzusszámot csökkentő) hatást is mutatnak. Ez standard vizsgálati módszerekkel igazolható. így például tengerimalacpitvar készítményen in vitro végzett kísérletben [R. P. Hof és G. Scholtysik módszere, J. of Cardiovascular Pharmacology 5, 176 (1983)] a spontánul verő átriumok pulzusszáraának csökkenése figyelhető meg, ha a szervfürdő a találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 1 jumóltól körülbelül 100 pmólig terjedő koncentrációban tartalmazza. Ennek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek bradikardizáló szerekként való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag a vegyületek körülbelül 10 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, mely körülbelül 2-50 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. Az (I) és (VII) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik formájában is adagolhatok. E savaddiciós sók azonos nagyságrendű hatást mutatnak, mint a szabad bázisok. A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásos vivő- vagy higítószerrel együttesen tartalmazzák. Ezek a készítmények lehetnek például oldatok vagy tabletták. Az (I) általános képletű vegyületek előnyős indikációs területe a neuroleptikus hatás. Ennek az indikációs területnek a szempontjából az 1. példa és 3i. példa szerinti vegyületek előnyösek. A (VII) általános képletű vegyületek előnyös indikációs területe a bradikardiás hatás. Ennek az indikációs területnek a szempontjából a 8g. példa szerint készült vegyület előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddiciós sói - melyek nem mindegyike képezi a találmány tárgyát - - egyik csoportjában A jelentése =CH- csoport, B jelentése nitrogénatom, Z jelentése egy (II) képletű gyűrű, Ri, R2 és Ra egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsopor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
