191842. lajstromszámú szabadalom • Gazdaságos, ipari eljárás nagytisztaságú D-(-)penicillamin előállítására
8 191842 9 abszorbanciája 425 nm-en): 0.014 Szemcseméret: 0,1-0,5 mm között. Penillsav (0,2%-os vizes oldatának abszorbanciája 268 nm-en): 0,015 Térfogatsúly: 27 cra3/10 g Minőségi jellemzőinek értéke alapján a termék az 1980. évi Angol Gyógyszerkönyv (B.P. 80.), az 1980. évi Egyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv (USP.XX.) minőségi követelményeinek megfelel. 2. példa 182 ME (120 g) nyers benzil-penicillin-káliumsót 300 ml vízmentes etil-alkoholban az 1. példa szerint kezelünk. A sósav hozzáadása után a reakcióelegyet 78 °C-on kevertetjük 2 óráig, ledesztillálunk belőle 200 ml párlatot 2 óra alatt, hozzáadunk a reakcióelegyhez 700 ml etil-acetátot (vagy regenerált etil-acetátot), 1 óra alatt le desztillálunk 500 ml azeotropot, amikor a reakcióelegyből távozó gőzök hőmérséklete 73 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szilárd reakcióterméket 5x200 ml 96%-os etil-alkoholban szuszpendáljuk (vagy min. 94%-os regenerált etil-alkoholban) és 80 ml-rel mossuk, a mosott nyersterméket 170 ml hideg 96%-os etil-alkoholban 37%-os sósavval kezeljük 5 °C-on 15 perc alatt pH 1,3-1,5 eléréséig (24 ml 37%-os sósav szükséges), 5 °C-on 15 perc kevertetés után az elegyet szűrjük, a szüredéket 120 ml hideg 96%-os etil-alkoholban 5 °C-on 15 percig kevertetjük és szűrjük. A szűrletek egyesítése után az 1. példa szerint járunk el. 39,4 g kristályos D-penicillamint kapunk, 86% kihozatallal, az 1. példa szerinti minőségben. 3. példa 182 ME (120 g) nyers benzil-penicillinkáliumsót 300 ml vízmentes etil-alkoholban az 1. példa szerint kezelünk. A sósav hozzáadása után a reakcióelegyet 78 °C-on kevertetjük 2 óráig, ledesztillálunk belőle 200 ml párlatot 2 óra alatt, hozzáadunk a reakcióelegyhez 700 ml vízmentes etil-alkoholt, majd ledesztillálunk 500 ml alkoholos párlatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az 1. vagy 2. példa szerint feldolgozzuk. 39,4 g kristályos D-penicillamint kapunk, 86% kihozatallal, az 1. példa szerinti minőségben. 4. példa 182 ME (120 g) nyers benzil-penicillinkáliumsót 700 ml terc-butil-alkoholban kevertetés közben, nitrogén atmoszférában 17,1 ml 100%-os hidrazinium-hidroxiddal reagáltatunk szobahőmérsékleten 1 óráig. A fehér szuszpenzióhoz 20 ml ecetsavat adagolunk 30 perc alatt, majd 75 °C-on 30,4 ml 37%-os sósavat adagolunk 15 perc alatt. A reakcióelegyet 4 órán át 80 °C-on kevertetjük, ledesztillálunk belőle 450 ml párlatot, hozzáadunk 600 ml etil-acetátot, majd 1 óra alatt ledesztillálunk 200 ml párlatot (etil-acetát - víz biner azeotrop). Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az 1. vagy 2. példa szerint feldolgozzuk. 39,4 g kristályos D-penicillamint kapunk, 86% kihozatallal, az 1. példa szerinti minőségben. 5. példa 182 ME (120 g) nyers benzil-penicillin-káliumsót 700 ml szek-butil-alkoholban reagáltatunk a 4. példa szerint. A sósav beadagolása után a reakcióelegyet 4 óráig 90-96 °C-on kevertetjük, miközben ledesztillálunk 150 ml párlatot és ezzel egyidőben 150 ml szek-butil-alkoholt adagolunk a reakcióelegyhez. A szobahőmérsékletre hűtött elegyet az 1. vagy 2. példa szerint feldolgozzuk. 41,2 g kristályos D-penicillamint kapunk, 90% kihozatallal, az 1. példa szerinti minőségben. 6. példa 182 ME (120 g) nyers benzil-penicillin-káliumsót 640 ml benzol és 64 ml víz elegyében az 1. példa szerint kezelünk. A sósav beadagolása után a reakcióelegyet kevertetés közben 6 órán át forraljuk, miközben a párlatból a vizet (összesen 96 ml) elkülönítjük. A reakcióelegyből elpárolgott benzolt pótoljuk. A művelet végén a reakcióelegy vízmentessé válik. A szobahőmérsékletre hűtött reakcióelegyet az 1. vagy 2. példa szerint feldolgozzuk. 40,7 g kristályos D-penicillamint kapunk, 89% kihozatallal, az 1. példa szerinti minőségben. 7. példa 182 ME (120 g) nyers benzil-penicillin-káliumsót 700 ml ciklohexánban a 4. példa szerint kezelünk. A sósav beadagolása után a reakcióelegyet kevertetés közben 6 órán át forraljuk (70 °C-tól 80 °C-ig emelkedő hőmérsékleten), miközben a párlatból a vizet elkülönítjük (32 ml). A reakcióelegyből elpárolgott ciklohexánt pótoljuk. A vízmentes reakcióelegyet hűtés után az 1. vagy 2. példa szerint feldolgozzuk. 40,7 g kristályos D-penicillamint kapunk, 89% kihozatallal, az 1. példa szerinti minőségben. 8. példa 107,4 g fenoxi-metil-penicillinsav (0,307 mól) és 100 ml vízmentes etil-alkohol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
