191842. lajstromszámú szabadalom • Gazdaságos, ipari eljárás nagytisztaságú D-(-)penicillamin előállítására
6 191842 7 Felismerésünk szerint a szennyezések zöme könnyen eltávolítható, ha a képződött nyersterméket elegendő mennyiségű alifás alkohollal, előnyösen etil-alkohollal mossuk több részletben, hogy a termék színe fehér vagy csaknem fehér legyen. Kísérleteink szerint a szennyezések nyomai 0-10 °C közötti hőmérsékleten egy vagy több részletben alkalmazott megfelelő menyt nyiségű aktív szénnel eltávolíthatók az oldatból. Felismerésünk meglepőnek mondható, mert a D-penicillarain tartalmú oldatok szobáig hőmérsékleten nem szenezhetők megfelelő eredménnyel és feltehetően ez okból nem is alkalmazták azt a tisztítására irányuló eljárások során. A végtermék kis mértékben - tapasztalataink szerint - a kristályosítás alatt is bomlik, különösen a semleges vagy gyengén lúgos kémhatású közegben. Felismerésünk szerint a bomlás visszaszorítható oly módon, hogy a kristályosítás alatt a közeget a D-penic illám in izoelektromos pontjára (pH=5) puffereljük ekvivalens mennyiségű 1-6 szénatomot tartalmazó organikus sav, például egy alifás karbonsav, előnyösen ecetsav, vagy például citromsav vagy aszkorbinsav alkalmazásával. Az organikus savat előnyösen a kristályosítás előtt adjuk a penicillamin oldathoz, amelynek jelenlétében a bázis, például a dietil-amin hozzáadása után a reakcióelegy pH-ja 4,8-5,2 közötti értékű és a D-penicillamin meglepően jól kristályosodik nagy kristályok formájában. A termék fajlagos térfogata előnyösen alacsony értékű, így az jól kapszulázható és tablettázható. Az eljárás során alkalmazott oldószerek iparilag könnyen regenerálhatok és újra felhasználhatók. így például a biner és terner etil-acetátot, etil-alkoholt és vizet tartalmazó azeotropot kénsav jelenlétében ecetsavanhidriddel desztillálva fatermékként etil-acetátot kapunk, amelyet ismét felhasználhatunk a reakcióelegy vízmentesítésére. Eljárásunk új és az ismert megoldásokhoz képest haladást jelent, mivel lehetővé teszi a D-penicillaminnak könnyen hozzáférhető alapanyagokból, nem költséges oldószerekben való egyszerű üzemi előállítását, magas kihozatallal és különleges tisztaságban. I A találmány szerinti eljárást és annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy találmá• nyunk lényegét azok korlátoznák: 1. példa 182 ME (120 g) nyers benzil-penicillin-káliumsót (0,307 mól) 600 ml 96%-os etil-alkohol-ban kevertetés közben, nitrogén atmoszférában 17,1 ml (17,6 g) 100%-os hidrazinium-hidroxiddal (0,352 mól) reagáltatunk 20-50 °C között 15 percig, majd 78 °C-on 1 óráig. A homogén elegyhez 20 ml (21 g) ecetsavat (0,352 mól) adagolunk 15 perc alatt, ezt követően 30,4 ml (36 g) 37%-os sósavat (0,368 mól) adagolunk 15 perc alatt, miközben megkezdődik a pirazolinon melléktermék kiválása. Az elegyet 4 órán át kevertetjük és lassú forrásban tartjuk, majd ledesztillálunk belőle 400 ml párlatot 2,5 óra alatt. A sűrű szuszpenzióhoz 900 ml etil-acetátot (vagy regenerált etil-acetátot) adagolunk 1 óra alatt, miközben ledesztillálunk 500 ml párlatot, amely etil-acetát, etil-alkohol és víz összetételű terner azeotrop elegy. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szilárd reakcióterméket 400 ml hideg és 2x400 ml szobahőmérsékletű 96%-os etil-alkohollal mossuk és még 80 ml-rel fedjük a szűrőn, majd 340 ml hideg 96%-os etil-alkoholban szuszpendáljuk és kevertetés közben 37%-os sósavat adagolunk hozzá 5 °C-on 15 perc alatt pH 1,3-1,5 érték (pH-mérő készülék és üvegelektród) eléréséig (24 ml /28,4 g/ 37%-os sósav /0,289 mól/), mialatt a D-penicillamin hidrokloridsó formájában oldatba megy. Az elegyet még 15 percig 5 °C-on kevertetjük, leszívatjuk, a szűredéket 240 ml hideg 96%-os etil-alkoholban 15 percig kevertetjük és szűrjük. A szüredék 2x200 ml vízben való mosása és szárítása után 44,3 g 4-fenil-acetamido-3-pirazolin-5-on mellékterméket kapunk, 64% kihozataliad A D-penicillamin-hidrokloridot tartalmazó szűrleteket egyesítjük, lehűtjük és kétszer szenezzük 5 °C-on, összesen 13 g aktiv szénnel. A szenezett szűrletet 5 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 10 ml ecetsavat és 0,3 g tiszta kristályos D-penicillamint (oltás), majd nitrogén atmoszférában kevertetés közben dietil-amint adagolunk 5 °C-on 1 óra alatt pH 4,8-5,2 érték (pH-mérő készülék és üvegelektród) eléréséig (28 ml /19,6 g) dietil-amin /0,268 mól/), miközben a D-penicillamin kristályosodik. A szuszpenziót még 30 percig kevertetjük változatlan hőmérsékleten, a terméket szűrjük, 64 ml hideg 96%-os etil-alkohollal mossuk és még 20 ml-rel fedjük, majd szárítjuk. 39,4 g kristályos D-penicillamint kapunk, 86% kihozatallal, amely az alábbi minőségi jellemzőkkel rendelkezik: D-penicillamin tartalom: 98,3% [cc]25d -62,2° (c=5%; 1 M NaOH-ban; 1=0,1) pH=5,0, Op (bomlik): 201,5-203 °C Higanyt nem tartalmaz. Nehézfém: 6 jug/g Vas: 6 ug/g Rezet nem tartalmaz. D-penicillamin-diszulfid: 1,4% Penicillint nem tartalmaz (biológiai módszer) Benzil-penicillint és benzilpenicilloesavat nem tartalmaz (vékonyréteg-kromatográfiásan) Szárítási veszteség: 0.06% Szulfáthamu: 0.05% Izzításí maradék: 0.05% Szín (10%-os vizes oldatának 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
