191831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tiofén-ecetsav származékok előállítására
191831 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 2-tiofén-ecetsav-származékok előállítására, a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezek a vegyületek gyógyhatású termékek, különösen gyuladásellenes hatású vegyületek előállításakor intermedierekként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállítható vegyületeket a 2 068 425 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására már ismertettek eljárásokat. A. Bercot-Vatteroni és munkatársai által a Bull. Soc. Chim. France 1961., 1820 helyen ismertetett eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti. Itt R jelentése alkilcsoport. F. Clemence és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 helyen ismertetett eljárást a B reakcióvázlat szemlélteti. A 239 068 sz. francia szabadalmi leírás által ismertetett eljárást a C reakcióvázlat szemlélteti. Itt Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Hal jelentése halogénatom, Rí jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy szénhidrogéncsoport. Ezek az eljárások legalább négy lépésből állnak, és tiofénből vagy helyettesített tiofénből indulnak ki. Kidolgoztunk egy eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely három lépésből áll, és tiofénből indul ki. Ez az eljárás különösen előnyös ipari méretekben. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (II) képletű vegyületet, vagy egy R-CHO képletű aldehiddel vagy egy R-CHO képletű aldehid valamely származékával H-Hal képletű halogén-hidrogénsav jelenlétében, ahol Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk. A kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R, és Hal jelentése a fenti, egy A-CN képletű, vegyülettel reagáltatjuk, ahol A jelentése alkálifém-, alkáliföldfém- vagy hidrogénatom. A kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, hidrolizáljuk, és igy az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. R-CHO képletű aldehidként olyan aldehidet használunk, amely a vegyületbe bevinni kívánt R csoportnak felel meg. Ha R jelentése metilcsoport, paraldehidet használunk, amely az ecetaldehid trimerje. Előnyösen alkalmazható még a propanal vagy a butánál. Halogén-hidrogénsavként előnyösen sósavat vagy hidrogén-bromidol használunk. Ezek közül a 6Ósav az előnyösebb. A (II) képletű vegyület átalakítása (III) általános képletű vegyületté haloalkilezési 3 reakció, előnyösen klóralkilezé6, előnyösebben klóretilezés, amely szerves oldószer adagolásával vagy anélkül végrehajtható. Oldószerként klórozott oldószereket, mint például metilénkloridot alkalmazunk, de alkalmazhatunk szén-tetrakloridot vagy kloroformot is, vagy étereket, például izopropil-étert, továbbá ciklohexánt, etanolt vagy metanolt használhatunk. Előnyösen, ha a reakciót a (III) általános képletű vegyület olyan oldatával végezzük, ahol az oldószer extrakciós oldószer, amely azonos a reakció oldószerével vagy attól eltérő. Előnyösen a reakció oldószerét használjuk, éspedig metilén-kloridot, amely az extrakcióhoz is használható. A sósav mellett, amely maga is résztvesz a reakcióban, a reakcióközeg savasságát egy másik sav, például foszforsav adagolásával befolyásolhatjuk. Használhatunk Lewis-savat is, például cink- vagy alumínium-kloridot. Az egyes reagensek, tiofén, aldehid és sav különböző sorrendben adagolhatok a reakciókörülményektől függően. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, előnyösen -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, még előnyösebben -5 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. Az ilyen reakciók egy példája az Org. Synth. 38, 86 helyen van ismertetve. Ha R-CHO képletű aldehid reaktív származékát használjuk, akkor ez például egy (V) általános képletű vegyület lehet, ahol Hal jelentése halogénatom és Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. A (V) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy R-CHO képletű aldehidet H-Hal képletű halogén-hidrogénsavval reagáltatjuk egy Alk-OH képletű alkoholos közegben. A találmány szerinti eljárásban előnyösen a CH3-CHCl-0Alk képletű vegyületet használjuk, amelyet CH3-CHO (acetaldehid) és sósav Alk-OH képletű alkohol, előnyösen metanol vagy etanol jelenlétében végzett reagáltatásával állítunk elő. A (III) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő átalakítását előnyösen egy alkálifém- vagy alkálifóldfém-cianid segítségével, előnyösen nátrium-, kálium-, lítium vagy kalcium-cianid segítségével végezzük. Cián-hidrogén szintén használható. Legelőnyösebb a nátrium-cianid használata. A reakciót bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük, de dolgozhatunk bázis jelenléte nélkül is. A (III) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő átalakulása fázistranszfer reakció formájában, fázistranszfer katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen katalizátor lehet például ammónium-foszfónium- vagy ammónium-tetraalkilvagy -aralkilsók vagy -szulfónium-sók. Ilyen típusú katalizátor például a trietil-benzil-ammónium-kloiid, a tetrapropil- és a tetrabutil-ammónium-bromid, a tetrabutil-ammónium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
