191789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás esztriolészter-származékok előállítására
1 2 191 789 II. táblázat E3-szérum-koncentráció (pmól/1) időbeli lefutása ösztriol (E3) illetve különböző 3,7-diészterek egyszeri szubkután injekció hatására, petefészküktől megfosztott patkányokon vizsgálva Ve gy ü1e t 1. nap* 5. nap 10.nap 15. nap 20. nap 25.nap 30. nap ösztriol (E3) 57 ,5 Ó3,6 8. nap: 100 m s. c. 57,0 Evdinropionát 139 jug s. c. 49,2 1047,9 159,2 106,8 E3-dibutirát 149 /ag s. c. 41,0 990,5 251,5 124,0 62,5 24.nap: 46,7 E3-diizobutirát 149 jug s. c. 34,0 691,7 280,7 213,2 96,5 77,8 50,7 E3-divalerianát 158 /zg s. c. 39,7 600,8 264,2 209,3 150,2 85,7 75,8 E3-dihexanoát 168 jug s. c. 46,5 335,9 367,8 259,8 206,5 199,1 89,2 E3-didekanoát 207 /Jg s. c. 55,7 179,0 188,8 170,6 155,0 109,0 92,9 oldószer-kontroli s. c. 39,9 39,8 39,3 37,1 36,7 36,0 50,3 * = 2 órával injekció előtt. A fenti állatkísérletekből megállapítható, hogy az ösztriol észterezésével annak hatáserőssége és hatás-időtartama egyaránt növelhető. Az ösztriolnak a 13- és 17-helyzetbcn történő észterezésével egy természetes ösztrogén anyagcsere-stabilizált alakját kapjuk, mely gyógyászatiig számos területen alkalmazható. Bár az új észterek orálisan is adagolhatok, előnyös a parenterális adagolás, mivel az új észterek összes előnyös tulajdonsága ennél a módszernél jelentkezik. Parenterális adagolás esetén ugyanis az első, májon történő áthaladás és így a gyors metabolizálódás elkerülhető. Ugyancsak elkerülhetők parenterális adagolás esetén a káros hepatikus ösztrogén hatások, például az alvási faktorok és a hormontranszport-proteinek mennyiségének növekedése, az. angiotenzinogének szaporodása és a lipoproteinek egyensúlyának eltolódása. Az új ösztriol-észtcrek fő alkalmazási területe a nők posztmenopauzájának fázisában az ösztrogének helyettesítése, melyek klimax-jellegű tünetekhez, például hőhullámokhoz, csontritkuláshoz, bőr- és genitális sorvadáshoz vezetnek, ezenkívül a fogamzásgátlás és bizonyos nőgyógyászati területek, például a vaginális sorvadás, Craurosis vulvae, stb. Az. új ösztriol-észterek adagolandó mennyisége tág határok között változhat. A kezelendő személy állapotától, az adagolás formájától és erősségétől függően 1 és 100 mg között változhat általában. A találmány szerinti új észterek az ösztriol előformájaként különösen alkalmasak injektálható vagy implantálható depó-készítmények előállítására. További előnyük az orálisan adagolható készítményekkel szemben, hogy egyetlen injekció egy vagy több hónapra elegendő, míg például tablettákat naponta kell venni. A depó-hatás időtartama az észter oldalláncának hosszától és mennyiségétől, valamint a hatóanyagot leadó hordozóanyag természetétől függ. Hordozóanyagként fiziológiásán elviselhető higítószerek alkalmasak, melyekben a hatóanyagok oldhatók vagy szuszpendálhatók. Hígítószer például a víz, önmagában vagy elektrolit-sók vagy töltőanyagok alkalmazása mellett. Ennek megfelelően egy „g depó-készítmény például egy vizes mikrokristály-szuszpenzió lehet. Hígítószerként előnyösen alkalmazhatók olajok is, önmagukban, vagy valamely oldódást elősegítő anyag, egy felületaktív anyag, szuszpendáló- vagy emulgeálószer adagolása mellett. Alkalmazható olajok 0Q például a következők: olívaolaj, földimogyoróolaj, gyapotmagolaj, szójaolaj, ricinusolaj, és szezámolaj. Oldódást elősegítő anyag például a benzil-alkohol és bcnzil-benzoát. Egy előnyös elegy például 6 súlyrész ricinusolaj és 4 súlyrész benzil-benzoát keveréke. gg Az új ösztriol-észterek depó-kontraceptivumként történő alkalmazásánál az új észtert egy depó-gesztagénnel vagy orálisan adagolandó gesztagénnel kombinálhatjuk. A kombinált alkalmazás egyidejűleg vagy időben eltolva történhet. így például valamely (I) általános képletü depó-ösztrogént és egy depó-gesz- 40 tagént 1 hónapos injekcióvá alakíthatunk. Olajos oldat előállításához alkalmas depó-gesztagén például a noretiszteron-önantát, míg mikrokristály-szuszpenzió előállításához a medroxi-progeszteron-acetát alkalmas. A kívánt hatás-tartamtól függően körülbelül 45 3—100 mg új depó-ösztrogén 30—300 mg depó-gesztagénnel kombinálható. Az alkalmas történhet oly módon is, hogy a találmány szerinti depó-ösztrogént injekció formájában visszük be, amíg a szokásos gesztagént például nore- CQ tiszteront, norgesztrelt, levo-norgesztrelt vagy cipro-0 teron-acetátot naponta orálisan adagoljuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü ösztriol-16-szilil-éter-származékokat ösztriol és a megfelelő szilil-klorid imidazo! jelenlétében dimetil-formamidban végzett reakciójával állítjuk 55 elő. Megfelelő szilil-kloridok például a következők: (terc-butil)-dimetil-szilil-klorid, dimetil-(3-metil-2-butil)-szilil-klorid, trimetil-, trifenil-, és tribenzil-szilil-klorid. A kiindulási anyag előállítása 16cMTerc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l ,3,5(10)-ösztra- 60 trién-3,17/3-diol 3
