191789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás esztriolészter-származékok előállítására
1 2 11,52 g 1,3,5(10)-osztratrién-3,l 6(^170-triol-2OO ml dimetil-formamiddal készített, -20 C hőmérsékletre hűtött oldatához 6,52 g imidazol hozzáadása után 13,24 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át további hűtés közben keverjük, majd jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kitermelés: 11,30 g, 194°C olvadáspontú cím szerinti termék. 1. példa a) 750 mg 16a-(terc-butil-dimeti]-szi]il-oxi)-l,3,5(10)-ösztratrién-3,170-diol 3 ml piridinnel készített oldatához 1,5 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 20 órán át 20°C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd az oldatot jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 950 mg 3,170-diacetoxi-16a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1,3,5( 10)-ösztratrién t kapunk. b) 950 mg 3,170-diacetoxi-16a(terc-butil-dimetil-sziliI-oxi)-l ,3,5(10)-ösztratriént 9,5 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk. Az oldathoz 950 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, és 2,5 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez dietilétert adunk, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen pentán-dietiléter-gradienst (0—20% dietil-éter) alkalmazva kromatografáljuk. Kitermelés: 310 mg 3,170-diacetoxi-13,5(10)-ösztratrién-16a-ol, melynek olvadáspontja: 132°C (diizopropil-éterből átkristályosítva). [ú'Hy) +96° (kloroformban). 2. példa a) 500 mg 16-(terc-butil-dimetiI-sziIil-oxi)-l ,3,5(10)-ösztratrién-3,170-diol 2 ml piridinnel készített oldatához 1,0 ml propion-anhidridet adunk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot pentán-dieetiléter-gradienssel (0-20% dietil-éter) kromatografáljuk. Kitermelés: 660 mg 16ctr(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,170-dipropioniloxi-1,3,5( 10)-ösztratrién. b) 660 mg 16a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,17/3- -dipropioniloxi-1,3,5(10)-ösztratriént az lb) példában leírtak szerint tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk. Megfelelő feldolgozás után 220 mg 3,17/5- -dipropioniloxi-1,3,5(10)-ösztratrién-16a-olt kapunk, melynek olvadáspontja: 105°C (diizopropil-éterből átkristályosítva). [ajy % +90° (kloroformban). 3. példa a) 1,0 g 16a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l,3,5(10)-ösztratrién-3,17/3-diol 4 ml piridinnel készített oldatát és 2 ml vajsavanhidridet 100 mg 4-dimetilamino-piridin hozzáadása után 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A feldolgozást a 2a) példában leírtak szerint végezzük. Ily módon 1,4 g 16ct(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,l 7(3-dibutiriloxi-1,3,5(10)-ösztratriént kapunk. b) 1,4 g 16a-(terc-butil-dimetil-szi]il-oxi)-3,l 70-dibutiriloxi-l,3,5(10)-ösztratriént az lb) példában leírtak szerint reagáltatunk. Megfelelő feldolgozás után 900 mg olajos, 3,17-dibutiriloxi-l ,3,5(10)-ösztratrién-16aolt kapunk. [alp2 = +84° (kloroformban). 4. példa a) 1,0 g 16afterc-butil-dimetil-szilil-oxi)-] ,3,5(10)-ösztratrién-3,170-diolt a 3a) példában leírt reakciókörülmények között izovajsavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon 1,3 g 16cu(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,170-diizobutiriloxl-1 ß ,5(10)-ösztratrién t kapunk. b) 1,3 g 16a{ tere-butil-dimetil-sziIil-oxi)-3,170--diizobutiriloxi-l,3,5(10)-ösztratriénből az lb) példában leírt reakciókörülmények között 830 mg 3,170-diizobutiriloxí-l ,3,5(10)-ösztratrién-16a-olt állítunk elő melynek olvadáspontja: 114°C. [a] = +86 (kloroformban) 5. példa a) 1,0 g 16<i(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l ,3,5(10)-ösztratrién-3,170-diolból valeriánsavanhidriddel a 3a) példában leírtak szerint végzett reakcióval 1,37 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,l 70-divaleriloxi-1,3,5(10)-ösztratriént állítunk elő. b) Az lb) példában leírt körülmények között 1,37 g 16a-(terc-biiti!-dimeti]-szilil-oxi)-3,170-divaleriloxi-1,3,5(10)-ösztratriénből 760 mg olajos 3,170-divaleriloxi-1,3,5(10)-ösztratrién-16a-olt állítunk elő. [crlf-j2 = *79 (kloroformban). 6. példa a) 750 mg 16a^(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l ,3,5(10)-ösztratrién-3,170-diolból kapronsav-anhidriddel a 3a) példában leírt körülmények között végzett reakcióval 1,08 g 16a(terc-butil-dímetil-szUil-oxi)-3,170- -dihexanoiloxi-1,3,5(10)-ösztratriént kapunk. b) Az lb) példában leírt körülmények között eljárva 1,08 g 16o(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,170-dihexanoiloxi-l,3,5(10)-ösztratriénből 580 mg 3,170- -dihexanoiloxi-1,3,5(10)-ösztratríén-16a-olt kapunk, olajos anyagként. [a]jj = + 75° (kloroformban). 7. példa a) 1,0 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l ,3,5(lO)--ösztratrién-3,170-diolból pivaloiloxi-kloriddal a 3a) példában megadott körülmények között végzett reakcióval 1,38 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,170-dipivaloiloxi-1,3,5( 10)-ösztratriént állítunk elő. b) 1,38 g 16a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,170- -dipivaloiloxi-1,3,5( 10)-ösztratríénböl az lb) példában leírtak szerint eljárva 1,10 g 3,170-dipivaloiloxi-1,3,5(10)-ösztratrién-16a-olt állítunk elő, melynek olvadáspontja: 164°C. [a]|j2 = +83tf (kloroformban). 8. példa a) 750 mg 16a%terc-butil-dimetU-szilil-oxi)-1,3,5( 10)-ösztratrién-3,170-diolból dekanoil-kloriddal a 3a) példában leírtak szerint végzett reakcióval 1,10 g 16a( terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,170<lidekanoil-191 789 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 4
