191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 nálatával. így például ezt az optikai rezolválást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (Il-a) általános képlett! vegyületet (S)-l-(2-naftil-szulfonil)-pirrolidin-2- -karbonil-ldoriddal reagáltatunk, a diasztereoizomer sók így kapott páriát elválasztási műveletnek vetjük alá szelektív kristályosítással vagy oszlopkromatografálással, majd mindegyik diasztereoizomert hidrolizálásnak vetjük alá. Ha a hidrolíziskor kapott termék optikailag aktív (Il-a) és (XVII) általános képletű vegyületek elegye, ezek elválaszthatók egymástól különböző oldékonyságukra tekintettel. Alternatív módon az R1 és R2 helyén hidrogénatomot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók az RÍ helyén rövidszénláncú alkilcsoportot hordozó (Il-a) általános képletű vegyületek bór-trihalogeniddel (például bór-tribromiddal) végzett dezalldlezése útján, a (D) vázlat szerinti lépés során ismertetett körülmények között. Az R^ helyén rövidszénláncú alkanoil- vagy benzilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek is új vegyületek. Ezek közül az R^ helyén rövidszénláncú alkanoilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely (Il-a) általános képletű vegyületet valamely R - -COOH. általános képletű alkánsavval — a képletben R' jelentése a korábban megadott — vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatva, a (B) vázlat szerinti első lépésnél ismertetett reakciókörülmények között. Az acilezést kiindulási anyagként előnyösen R1 helyén rövidszénláncú alkűcsoportot hordozó (Il-a) általános képletű vegyületeket használunk. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy savaddiciós sóként használhatjuk gyógyászati célokra. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói közé tartoznak a szervetlen savakkal képzett sók, például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, perklorátok, szulfátok és foszfátok, valamint a szerves savakkal képzett sók, például oxalátok, maleátok, fumarátok, szukcinátok és metán-szulfonátok. Ezeket a sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet savval semlegesítünk. Az (I) általános képletíj vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik orálisan vagy párénterálisan adhatók be. Ezeket a vegyületeket a gyógyászatban olyan gyógyászati készítmények formájában használhatjuk, amelyek a hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt, orális vagy párén te rális beadásra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Az alkalmazható segédanyagok közé tartozik például a keményítő, laktóz, glükóz, kálium-foszfát, kukoricakeményítő, gumiarábikum és sztearinsav. A gyógyászati készítmények szilárd formában, példáid tablettákként, pilulákként, kapszulákként vagy kúpokként, illetve folyékony formában oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként használhatók. Ha parenterálisan adjuk be, akkor a gyógyászati készítmény injekció formájában használható. Miként korábban említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek igen hatásosak a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában és így felhasználhatók trombotikus megbetegedések, például agyi trombózis, tranziens agyi ischémia, miokardiális infarktus (vagy koszorúéri trombózis), tüdőinfarktus, peri* feriális vaszkuláris embólia, tromboangitisz és/vagy más tromboembólia (így például a szívbillentyűcsere utáni tromboembólia) kezelésében vagy megelőzésében. Az (I) általános képletű vegyületeknek vagy sóiknak a terápiás dózisa függ többek között a beadás módjától, a betegek korától, súlyától és állapotától, valamint a konkrét esetben kezelt betegségtől. Általában azonban ez a dózis napi 0,05—50 mg/testsúly/kg, különösen 0,5—20 mg/testsúly/kg orális beadás esetén, illetve 0,05—10 mg/testsúly/kg parenterális beadás (például intravénás injekció) esetén. A leírásban és az igénypontokban a „rövidszénláncú alkilcsoport” alatt 14 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, „rövidszénláncú alkanoilcsoport” alatt 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoportokat és ,Rövidszénláncú alkánsav” alatt 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkánsavakat értünk. A „treo” kifejezés alatt azt értjük, hogy a propionsav 2- és 3-helyzetében a hidroxil- és feniitiocsoportok treo-típusú konfigurációjúak, azaz a két csoport a Fischer-féle projekciós képlet központi kötéséhez képest az ellenkező oldalon van. A következőkben a patkányvér vérlemezkéinél kollagénnel kiváltott aggregálódás ex vivo gátlásában kifejtett hatás vizsgálatát ismertetjük. Közel 20 órás át éheztetett, Sprague-Dawley törzs beli patkányoknak orálisan 10 mg/kg dózisban beadjuk a kísérleti vegyidet oldatát. Három órával a beadás után vért veszünk a patkányok hasüregi aortájából. A vérből kilenc térfogategységet összekeverünk egy térfogategységnyi 3,8 térfogat%-os vizes trinátrium-citrát-oldattal, majd ß kapott elegyet centrifugáljuk abból a célból, hogy íelülúszóként vérle mezkékben gazdag plazmát (rövidítve: PRP) kapjunk. Az alsó fázist tovább centrifugáljuk abból a célból, hogy felülúszóként vérle mezkékben szegény plazmát (rövidítve: PPP) különíthessünk el. A PRP-t úgy hígítjuk a,PPP-vei, hogy a vérlemezkeszám 0,8-1 . ltr/mnr legyen. A vérlemezkék aggregálódásának kiváltása céljából • 225 jtd'hígított PRP-hez a Biochem. Biophys. Acta, 186, 254 25 ul-t adunk. A vérlemezkék aggregálódásának mértékét a Bom-féle módszerrel (Nature, 194, 927 /1962/) vizsgáljuk, majd ebből kiszámítjuk a vérlemezkék aggregálódásának százalékos gátlását. A kísérleti vegyületnek a vérlemezkék kollagén által kiváltott aggregálódására kifejtett gátló hatását (•) jelzéssel illetjük, ha a százalékos gátlás 25%-nál kisebb, (+)- jelzéssel illetjük, ha a százalékos gátlás 25% és 50% közötti és (+♦) jelzéssel illetjük, ha a százalékos gátlás legalább 50%-os. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 191.785 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
