191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 191.785 1. Táblázat Kísérleti vegyiilet Vérlemezkék aggregálódását gátló hatás (-) ci sz -2 -j4-me t o xi -fe nil nTíüídro xí - -5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-diliidro-l ,5-benzotíazepin4(5H)-on-hidroklorid ** (-)-cisz-2-/4-metoxi-feniI/-3-acetoxi-5 (2 -/N-mef il -amino)-e til )-8-kl ór-2,3 - -dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-oxalát ++ (♦)-cisz-2-/4-inetoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2 -/N-metil-amino/-et il)-9 -ki ór-2,3 - -dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-hidroklorid ++ A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa (1) 4,6 g (-)-cisz 2-/4-metoxi FeniI/-3-hidroxl-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzoüazepin4/5H/-on, 3,32 g 2-+n -ben zil -N-me til -amino/-e til-klorid -hidroklori d, 4,2 g kálium-karbonát és 300 ml aceton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot perklorátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit etanolból átkristálvosítjuk. így 7,41 g mennyiségben a 161—163°C olvadáspontú (bomlik) /-/-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazenin4/5H/-on-perklorá tot kapjuk. /q/p = 76,4° (c = 0,589, metanol) \2) 4,3 g (1) lépés szerinti vegyidet 50 ml benzollal készült és visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 4,55 g benziloxi-karbonil-klorid 10 ml benzollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 liter etanolt és 50 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 4,79 g mennyiségben (-) -cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benziloxikarbonil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l,5 -benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. A preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztított termék fizikai-kémiai jellemzői a következők: olvadásoont =.107,5 —108,5°C ÍRn'CHCb (cm l): 3510 (-OH), 1695,1660 (c=0) NMR (CDCL) ppm: 3,03 (3H, s NCHA 3,80 (3H, s, -OCH3), 5,09 (2H, s -CH^Hp, 7,29 (5H, Mrí =0,582, metanol) JPl 1 UlvldUUi J (3) Jeges hűtés közben 1,07 g (2) lépés szerinti vegyület 2 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 1,7 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez dietil-étert adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. A csapadékhoz ezután vizet és benzolt adunk, majd az így kapott keveréket kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A benzolos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált kristályos csapadékot kiszűrjük^ Etil-acetát és n-hexán elegyébő! végzett átkristályosítás után 0,47 g mennyiségben a 142— 145°C olvadáspontú ()-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5,-benzotiazepin4/5H/-on-t kapjuk. [cx]pü% 147,7° (c =0,814, kloroform). Hiaroklorid-hidrát fizikai állandói: olvadáspont: 137—140°C (etanolból való átkristályo^ííás után). = —83,9° (c =0,68, metanol). Fumarát fizikai állandói: metanolból végzett'átkristályosítás után kapott hasábkristályok olvadáspontja: 170—172°C (bomlik). f«]jy = —75,6° (c = 100 metanol) metanolból végzett átkristályosítás után kapott tűkristályok olvadáspontja: 159-161 °C (bomlik). [oí]W -- -74,10 (c = 0,524, metanol), vízből végzett átkristályosítás után kapott kisméretű hasábkristályok olvadáspontja: 145-150° (bomlik). Oxalát fizikai állandói: olvadáspont = 175-177°C (bomlik) (dimetil-formamid és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után). Szukcinát hidrát fizikai állandói: olvadáspont: 125-128°C (bomlik) (etanolból való átkristályosítás után). Hidrobromid-hidrát fizikai állandói: olvadáspont: 137—138°C (bomlik) etanolból való átkristályosítás után). Szulfát fizikai állandói: olvadáspont: 105-128°C (etanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után). 2. példa (1) 6 g perklorátsóból felszabadított (-)-cisz-2-/4- -metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benzil-N-metil-amino/-e til)-8-klór-2,3 -dihidro -1,5 -ben zotiazepin 4/5 H/-on-t feloldunk 93 ml benzolban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk és a forrásban tartott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 5,28 g benziloxi-karbonil-klorid 12 ml benzollal készült oldatát. Az így kapott reakció elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 5,42 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benziloxikarbonil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. Ennek a terméknek a fiziko-kémlai jellemzői megegyeznek az 1. példa (2) lépésében előállított termék megfelelő jellemzőivel. (2) 2,71 g. (1) lépés szerinti vegyületet feloldunk 30 ml etanolban, majd a kapott oldatot jeges hűtés közben gázalakú hidrogén-kloriddaí telítjük. A telített oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson 35°C-t meg nemhaladó hőmérsékleten .bepároljuk,, QüSradékot'Benzolban oldjuk, majd a kapott olda-6
