191771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prednison-származékok előállítására
1 191.771 2 fey a (VI) képletű vegyük tét jobb hozammal állítjuk elő. [Az irodalomban a találmány szerinti termé-. kéktől eltérő szerkezetű vegyületek olyan kétlépéses előállítása ismert, amelyben intermedierként egy diacetilezett vegyület keletkezik, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1975,1242-1244.] Meg kell, hogy jegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek 3-oxo^1.4 szerkezete igen bomlékony, és könnyen — különösen savas közegben — aromatizálódhat. Azonban, meglepetésünkre ilyen másodlagos reakciót egyszer sem figyeltünk meg, és különösen az (V) képletű vegyületből (VI) általános képletű vegyületet, valamint a (VII) általános képletű vegyületből a (VNa) általános képletű vegyületet - amelyeknél ilyen aromatizálódás végbeméhetne — nagyon is kielégítően kapjuk. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy sztereospedfikusan vigyünk be a molekulába a 17a■helyzetbe helyettesítőt, másrészt két funkciós csoportot alakítsunk ki egyszerre a 21- és a 17-helyzetben. A találmány szerinti (III), (V), (VI), (VII), (Vila) és (VIII) képletű intermedierek új vegyületek. így a találmány részét képezi a (VI) általános képletű vegyület (IV) képletű vegyületből az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon történő előállítása — ahol a (VI) általános képletben R2 jelentése azonos a fent megadottal —, és az (I) általános képletű vegyületnek a 2. reakcióvázlaton bemutatott módon a (VT) általános képletű vegyületből történő előállítása, ahol a képletben R,, R2 és Hal jelentése azonos a fent megadottal. Az egyes lépéseket a fentiekben részletezett körülmények között végezzük. A (II)képletű vegyületet a 39893 és 39896.számú európai szabadalmi leírások, a (TV) képletű vegyületet például a 2506305. számú francia szabadalmi leírásismerteti. Az (I) általános képletű vegyületek általában ismertek, így például azt a vegyületet, amelyben az R, és R2 csoportok mindegyikének jelentése metilcsoport, a 661.975. számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Farmakológiailag hatásos vegyületek (I) általános képletű vegyietekből történő előállítását, különösen prednizon vagy prednizolon előállítását az irodalom ismerteti A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, azonban az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 17a,21-bisz(acetil-oxi)pregna-l ,4-dién-3,l 1,20- -ttion előállítása A lépés: 3,11-dioxo-pregna-l ,4dién-20-karboxaldehid 65 mg palládium-klorid 480 mg trifenil-foszfin és 5 ml dioxán keverékét 25 C hőmérsékleten argonatmoszférában 40 percen át keverjük, majd 13,5 g 3,11 -dioxo-pregna-l ,4-dién-20-karbonsavklorid 80 nu dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 30 °C hőmérsékleten melegítjük, és 50 perc alatt 12 ml tributil-ón-hidrid 20 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután további 15 percen át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. így 27 g A lépés szerinti vegyületet kapunk, melyet a következő lépésben használunk. Rf = 03 (toluol: etil-acetát = 6:4). B lépés : Pregna-1,4-dién-3,1130-trion 20 g A lépés szerinti vegyület, 100 ml dimetil-formamid, 2,02 g 1,4-diaza-bidklo[2 22]oktán,0,16 g réz-acetât-hidrát és 0,13 g 23’-bipiridin keverékét állandó oxigéngáz átbuborékoltatása közben éjjelen át 40-45 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 4 ml 12 n sósavat tartalmazó 1 liter jeges vízbe öntjük és 3x400 ml etil-aoetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket - súlya 25 g - szilikagélen toluol: etil-acetát 1: 1 arányú oldószerelegygyel kromatografáljuk. így 7,65 g B lépés szerinti vegyületet kapunk. Rf = 03 (toluol:etil-acetát = 6:4). C lépés: Pregna-1,4-dién-3,l 1 20-tríon-20-oxim 43 g B lépés szerinti vegyület 18 ml ecetsawal készített keverékét 25 °C-on addig keverjük, míg teljesen feloldódik. Ekkor egyszerre 5 ml desztillált vizet és 43 g nátrium-acetátot adunk hozzá,majd 10 percen át 25 °C-on keverjük.Ezután 18.°Chőmérsékletre hűtjük és egy mennyiségben 1,15 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, keverés közben 18-20 °C-on. 2 óra múlva keverés közben 250 ml jeges vízbe öntjük, 30 percen át állni hagyjuk. Elkülönítés után vízzel mossuk, 40 °C-on 16 órán át vákuumban szárítjuk. így 4,67.g C lépés szerinti vegyületet kapunk. Rf = 03 (metilén-klorid:aceton =8:2). D lépés: N-(3,11-dioxo-pregna-l ,4,17(20)trién-20-il>acetamid (E+Z) 297 g C lépés szerinti vegyület, 15 ml écetsavanhidrid és 10 ml ecetsav elegyét keverés közben 30 percen át 55 °C hőmérsékleten tartjuk, majd e hőfokon 30 perc alatt 1 g vasport adunk hozzá. Ezután 2 óra 15 percen át 55 “C-on tartjuk,majd ♦ 10 °C-ra hütjük és keverés közben 250 ml jeges vízbe öntjük. Metilén-klonddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, mrqd szárítjuk. Vákuumban végzett beszűkítés után 3,6 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen toluol: : aceton = 6:4, majd 5:5 arányú oldószereleggyel kromatografálunk. Szárítás után így 2,72 g E- és Z-izomerből álló várt vegyületet kapunk. E lépés: (17a)-2’metil-4’metilén-spiro[androszta-1,4-dién-l 7 3 ’-(4 H)-oxazol]-3,11 -dión 368 mg E,Z-N-{3,11-dioxo-pregna-l ,4-17(20>trién-2041)-acetamid 15 ml metilén-kloriddal készített keverékét 20 °C-on a teljes oldódási g-ke’/érj ük, majd 0 °C-ra hűtjük és egy adagban 207 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Ezután 0 és 3 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át tartjuk, majd 2 1/4 órán át a metilén-klorid visszafolyatása közben forraljuk, majd 20 °C-ra hűtjük, és nátrium-hidrogén-karbonát 10%-os vizes oldatával, majd vízzel mossuk,szárítjuk, bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen metilén-klorid: aceton= 85: 15, 80: 20, majd 60:40 arányú oldószereleggyel kromatografáljuk. Vákuumban végzett bepárlás és szárítás után 199 mg várt vegyületet kapunk. Rf = 0,4 (mea én-klorid:aceton=80:20). F Epés: (17a)4 ’-(bróm-metilén)-2 ’-metil-splro-[androszta-1,4-dién-l 7 3 ’-(4 H>oxazol]-3,11 -dión 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
