191771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prednison-származékok előállítására
1 191.771 2 A találmány tárgya új eljárás prednizonszármazékok előállítására. A találmány közelebbről az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol,a képletben Rj jelentése 1 ~4 szénatomos alkilcsoport, és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint olyan módon járunk el, hogy a (II) képletü vegyidéiből redukálószenei a (III) képletű aldehidet állítjuk elő, melyet rézionok és oxigén jelenlétében erős bázissal kezelünk és az így kapott (IV) képletű vegyületből hídroxil-aminnal szün- vagy anti-izomerként, vagy ezek keverékeként az (V) képletű vegyületet állítjuk elő. Az (V) képletű oximot -çgy R2C=0 képletű csoportot tartalmazó acilezőszerrel és valamilyen redukálóágenssel kezeljük, és Így E- vagy Z izomer alakjában, vagy ezek ke ve rácéként a (VI) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében R2 jelentése a fentivel megegyezik. A (VI) általános képletű vegyületből epoxidálószerrel, való kezelést követő dehidratálással a (VII) általános képletű vegyületet állítjuk elő, melyet halogéné zés után hidrolizálunk. Az így kapott (Vili) általános képletű vegyületet - képletében Hal jelentése halogénatom - egy R2C=0 képletű csoportot tartalmazó acilezőszerrel kezeljük, és így az (I) képletü vegyületet kapjak. R, képletű csoportként például az alábbiakat nevezzük meg: metil-, etil-, propü-, buhl-, izopropil- és terc-butü-csoport. Abban az esetben, ha R2 alkil-csoportot jelent, az előnyösen az R] csoportra a fentiekben megadottak valamelyikét jelenti. A (III) képletű vegyületnek a (II) képletü vegyületből történő előállításához redukálószerként előnyösen az alábbiak valamelyikét használjuk: tri-(terc-butoxi)4ítium-alumínium-hidrid, réz-bisz(trifenil-foszfin)-bór-hidrid, tetrametil-ammónium-tetrakarbonil-idrido-ferrát, nátrium-bór-hidrid, dimetil-formamidoldószerben, trisz(n-butil)-ón-hidrid, adott esetben palládium-katalízissel. A redukciót Rosenmund módszere szerint is végezhetjük. A (IV) képletű vegyidet (III) képletű vegyületből végzett előállításakor erős bázisként előnyösen kálium-(terc-butilátot) vagy 1,4-diaza-bicinIo[2,2 2 Jogtant használunk. A réz(li)4onokat előnyösen réz(II)-a cet át alakjában visszük be a reakcióba, míg az oxigént előnyösen buborékoltatással vezetjük be. A (IV) képletü vegyidet és hidroxil-amin reakcióját előnyösen enyhén savas közegben, például ecetsav/ /nátrium-ecetát-pufferben végezzük. Hidroxil-amint előnyösen hidrokloridja alakjában használjuk. A reaktslót oldószerben vagy oldószer-kéverékben, így például pináin ben, metanolban, metanol-dioxán- vagy metanol-víz-elegyben végezhetjük. A reakcióhőmérsékletet közönséges hőmérséklet és 100 °C között, míg a reakcióidőt 2 és 40 óra között választhatjuk meg. A (VI) általános képletű vegyidet (V) képletű vegyületből történő előállításakor előnyösen az alábbi reagenseket használjuk:- a dl« zőszerként a szerves kémiában szokásosan használt adlezőszert, Így pádául (R2COh0 és R2C02H képletű anhidridből és savból készített keveréket hasai álunk;- redukálószerként előnyösen valamilyen fémet, így például vasat és nikkelt használunk; a reakdót 20 és 90 °C között, előnyösen 55 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletü vegyidet (VI) általános képletű vegyületből végzett előállítását előnyösen persawal végezzük. Persavként meta-klór-perbenzoesavat, perftálsavat, perecetsavat és/vagy perhangyasavat használunk. Az epoxidálási reakdóban keletkező .sav, azaz méta-klór-benzoesav, fi álsav.ecetsav vagy hangyasav előnyös a dehidratálási reakdóban,melyet melegítéssel, így például valamely oldószerben - például toluolban vagy metüén-kloridban - visszafolyás közben végzett forralással hajtunk végre. A reakdóban keletkező vizet azeotróposan távolíthatjuk el. A (Vili) általános képletü vegyidet (VII) általános képletü vegyületből történő előállításakor első lépésben a (VII) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, előnyösen brómozószerrel kezeljük. Előnyösen piridinium-perbtomidot használunk. A reakciót előnyösen bázis, például piridin vagy más terder amin jelenlétében végezzük. Az intermedierként kapott (VHa) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom — elkülöníthetjük, majd valamilyen hidrolizáló ágenssel,előnyösen gyenge savval — így például vizes hígított ecetsawal vagy hangyasavval — kezeljük, előnyösen melegítéssel, például visszafolyatás közben végzett forralással, és így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületet a (Vili) általános képletű vegyületből előnyösen egy fí.,C02A képletű sóval — a képletben A jelentése alkálifém —, előnyösen nátriumatom — végzett reakdóval állítjuk elő, A reakdót előnyösen adott esetben vízzel elegyedő poláris oldószert tartalmazó vizes savas közegben, igy például dimetil-formamidot tartalmazó vizes ecetsavban .előnyösen melegítéssel végezzük. A találmány szerinti eljárásban R, előnyösen metilcsoporíot és R2 1-4 szénatomos alkiícsoportot jelent. R2 jelentésében szintén előnyös a metiicsoport. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli alakjában a) redukálószerként palládiummal katalizált trisz(n-butil)-ón-hidridet használunk a (III) képleiű vegyidet (II) képletű vegyületből végzett előállításakor; b) a (IV) képletű vegyület (III) képletű vegyületből végzett előállítási reakciójában 1,4-diaza-bidklo-{22í]oktántt réz(II)-acetátothasználunk, és oxigént buborékoltatunk át a reakdóelegyen ; c) a (VI) általános képletű vegyidet (V) képletű vegyületből végzett előállításakor vas jelenlétében ecetsavanhidrid/ecetsav-elegyet használunk; d) a (VII) általános képletű vegyület (VI0 általános képletű vegyületből végzett előállításakor meta-klór-perbenzoesavat használunk; e) a (VIII) általános képletű vegyület (VII) általános képletű vegyületből végzett előállításakor halogénezőszerként piridinium-perbromidot használunk. Az eljárás különböző lépései közül a találmányt különösen azzal a lépéssel jellemezzük, amelyben az (V) képletü vegyületből (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő. Abban az esetben,ha az adlezést redukálószer, például vas jelenlétében végezzük, úgy a (VI) általános képletű vegyületet közvetlenül, Intermedier diadlezett termék nélkül kapjuk. így tehát a diadlezett termék képződését elkerüljük, és 6 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 2
