191757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklikus éterek előállítására
1 2 forgalomban levő metanolos nátrium-metilátot adunk, 12 órán át 50 °C-on melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában visszamaradó nyers 4-metoxi-2,3,5-trimetil-çiridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml 100 C-os forró ecetsavanhidridbe öntjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. Az elegye t vákuumban bepároljuk, további tisztítás nélkül 20 ml 10%-os vizes sósavban felvesszük, és 2,5 órán át 50 °C-on melegítjük. Az elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-metil-ketonban oldjuk és a terméket éteres sósavval kvantitatíven kicsapjuk. A csapadékot dioxánból kevés izopropanol segítségével átkristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 126 C. A szabad bázis kovasavgélen történő kromatografálás után 49—51 °C-on olvad. A hidrokloridot sósavas éterrel csapjuk le, a só 133,5 °C-on bomlás közben olvad. A 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-5-metil-piridint (op.: 102—104 °C) a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő. Az (I) általános képletű triciklikus éterek és sóik értékes farmakológjai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek melegvérűeken a gyomorsavkiválasztást jelentős mértékben gátolják, és így melegvérűeken a gyomorra és bélre kifejezett védőhatást fejtenek ki. A fenti gyomor- és bélvédőhatás már a gyomorsav-kiválasztást gátló dózisoknál alacsonyabb dózisok beadása esetében is megfigyelhető. A „gyomor- és bélrendszer megvédésére” szolgáló szerek a gyomor-bélrendszer mikroorganizmusok, baktérium-toxinok, gyógyszerek (pl. bizonyos gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerek), kemikáliák (pl. etanol) vagy stresszhatások stb. által előidézett betegségei - különösen a gyomor-bélrendszer gyulladásos betegségei és sérülései (pl. Ulcus ventruli, Ulcus duodeni, gastritis, hiperaciditás vagy gyógyszerek által előidézett gyomoridegesség)-kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy viszonylag nagy kémiai stabilitással rendelkeznek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az irodalomból ismert vegyületek hatását jelentősen felülmúlják. Az (1) általános képletű triciklikus éterek fenti tulajdonságaik révén a humán- és állatgyógyászatban eredményesen alkalmazhatók, elsősorban a gyomor- és bélrendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, éspedig elsősorban fokozott gyomorsav-kiválasztáson alapuló betegségek esetében. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeknek a fenti betegségek kezelésére és megelőzésére történő felhasználása. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé,kapszula,kúp,emulzió, szuszpenzió vagy oldat alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények előnyösen 0,1—95% hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállításánál felhasználható hordozó- és segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények oldószereket, gélképző anyagokat, kúp-alapanyagokat, tablettázási segédanyagokat és más hordozókat (pl. antioxidánsokat, diszpergáló-, emulgeáló-, habzásgátlószereket, ízjavító adalékokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket vagy színezékeket stb.) tartalmazhatnak. A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki; előnyösek az orálisan vagy intravénásán adagolható készítmények. A gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban orális adagolás esetében általában kb. 0,01 — 20 mg hatóanyag/kg testsúly, előnyösen kb. 0,05—5 mg hatóanyag/kg testsúly, különösen előnyösen kb. 0,1—1,5 mg hatóanyag/kg testsúly napi dózisban, egy vagy több — előnyösen 1 —4 — részletben adagolhatjuk. Parenterális adagolás esetében hasonló, illetve — különösen intravénás adagolás mellett — általában kisebb dózisokat alkalmazhatunk. Az optimális dózis és adagolási forma megállapítása az orvos előírásai alapján történik és a szakember kötelező tudásához tartozik. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több további gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak, pl. antacid anyagokat (pl. alumínium-hidroxidot, magnézium-aluminátot), nyugtatókat (pl. benzodiazepin-származékokat, mint pl. diazepamot), spazmolítikumokat (pl. bietamiverint, camylofint), antikolinerg szereket (pl. oxyphencyclimint, phencarbamidot), helyi érzéstelenítőket (pl. tetracaint, procaint) és adott esetben fermentumokat, vitaminokat vagy aminosavakat. 9. példa Ebben a példában az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. . a) 40 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése 20 kg 6,6,7-trifluor-6,7-dihidro-2-[(4-metoxi-2-piridil)-metil-tio]-l H-[l ,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazolt, 40 kg tejcukrot, 26 kg kukoricakeményítőt és 3 kg polivinil-pirrolidont kb. 20 liter vízzel megnevedvesítiink és 1,25 mm nyílású szitán granulálunk. A granulátumot örvénylőréteges szárítóban 50-60%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk, majd 8 kg nátrium-191.757 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
