191756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok előállítására
1 2 fással analóg módon hidrogénezünk és acetilezünk. Toluolos átkristályosítás után 21 g N (4-/difluor-metoxi/-3-fluor-fenil)acetamidot kapunk, kitermelés : 65%, op.: 112-113°C. d) 20 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 200 ml diklór-metán oldatához 20°Con 30 perc alatt 22,5 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 9. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 89%-os kitermeléssel N-(4 -/difluor -metoxi/-5 -fluor-2-nitro -fenil )-acetamidot állítunk elő, op.: 72-74° (ciklohexánból). A kapott terméket 8 mólos metanolos sósavval 60°C-on több órán át keverjük. Ily módon 95%-os kitermeléssel 4-/difluor-metoxi/-5-fiuor-2-nitro-anilint (op.: 95-97,5°C) és a 9. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 85%-os kitermeléssel 4-/difluor-metoxi/-5-fluor-l ,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot (op.: 210°C-tól, bomlás közben) állítunk elő. e) 15 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 11,8 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal a 3. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 11,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 84%, op.: 275—276°C (bomlás), izopropanolból). 11. példa 2-/klór-metiI/4-metoxi-piridiri hidroklorid előállítása 10 g (0,072 mól) 2-/hidroxi-metil/4-metoxl-piridin és 30 ml vízmentes kloroform -10°C-ra , hütött oldatához 15 perc alatt 15 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, másfél órán át keverjük, végül az oldószert és a tionil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk. A színtelen kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. 12,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 149—I50°C (bomlás), kitermelés: 87%. A fenti eljárással analóg módon 2-/hi droxi -me til/4 -metoxi-3 -me til -pin din, 2-/hidroxi-metil/4-metoxi-35-dimetil-piridin, 2 -/hi droxi-metil/4 -hidroxi -5 -metil -piri din illetve 2- /hidroxi-metil/-3-metil-piridin és tionil-klorid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3- /klór-metil/4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid, op.: 157-157°C (bomás, izopropanol-éter elegyből), 2-/klór-metil/4-metoxi-3 S-dimetil-piridinWdroklorid, op.: 135-136°C (bomlás, izopropanoléter elegy bői), 2-/kIór-metií/4-metoxi-5-metil-piridin-hidroklorid, op.: 147°C (bomlás) illetve 2-/klór-metil/-3-metil-piridin4ridroklorid, op.: 163— 165°C. A hidroxi-metil-piridin származékokat Schulz O. E. és Fedders S. módszerével (Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 /1.977/) állítjuk elő. A megfelelő előtermékek előállítása Brown H. C., Johnson S. és Fodall H. módszerével (J. Am. Chem. Soc. 76, 5556/1854/) történik. 12. példa, 2-/hi droxi-metil/4-metoxi-3,5-dimetíl-piridin- Júdroklorid előállítása 18 g 2,3,5-trimetil-piridin (Boldmann F„ Englisch A., Politt J., Sander H. és Weise W.: Giern. Bér, 88, 1831 /1955/), 17 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 80 ml jégecet elegyét 2,5 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyhez további 100 ml 30%-os hidrogén peroxidot adunk és a hőmérsékletet további 8 órán át a fenti értéken tartjuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban térfogatának felére bepároljuk és peroxid-tesztnek vetjük -alá. Amikor' az elegy' peroxidot már nem tartalmaz, az összes oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot magasvákuumban ledesztilláljuk. 19 2 g 2,3,5-trinietil-piridin-N-oxid megy át 95 — 98°C-on és 0,01 Ilgmm (1,33 Pa) nyomáson. Kitermelés: 95%. 5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 7 ml füstölgő salétromsav és 7 ml tömény kénsav elegyében oldunk és az oldatot 40°C-os fürdő- Jiőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és hűtés közben tömény nátrium Jiidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers 2,3,5-trimetil4-nitro-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldathoz 4,7 ml kereskedelnű forgalomban levő metanolos nátrium-metilátot adunk, 12 órán át 50°C-on melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában visszamaradó nyers 4-metoxi-2,3,5-trinietil-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkói 20 ml 100°C-os forró ecetsavanhidridbe öntjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. Az ele gyet vákuumban bepároljuk, további tisztítás nélkül 20 ml %-os vizes sósavban felvesszük és 2,5 órán át 50°C-on melegítjük. Az elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-metil-ketonban oldjuk és a terméket éteres sósavval kvantitatíven kicsapjuk. A csapadékot dioxánból kevés izopropanol segítségével átkristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 126°C. A szabad bázis kovasavgélen történő kromatografálás után 49—51°C-on olvad. A hidrokloridot sósavas éterrel csapjuk le, a só 133,5°C.-on bomlás közben olvad. A 2-/hidrpxi-metil/4-metoxi-5-metil-piridint (op.: 102-104°^) a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő. Az (I) általános képletű új fluor-alkoxi-vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek melegvérűeken a gyomorra és a bélre kifejezett védőhatást fejtenek ki. A fenti gyomor- és bélvédőhatás már a gyomorsavkiválasztást gátló dózisoknál alacsonyabb dózisok beadása esetében is megfigyelhető. A ,,gyomor- és bélrendszer megvédésére” szolgáló szerek a gyomor-bélrendszer mikroorganizmusok, baktérium-toxinok, gyógyszerek (pl. bizonyos gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerek), kemikáliák (pl. etanol) vagy stresshatások stb. által előidézett betegségei — kólönösen a gyomor-bél-rendszer gyulladásos betegségei és sérülései (pl. Ulcus ventruli, Ulcus duodeni, gastritis, hiperadditás vagy 191 756 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
