191756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok előállítására
1 2 gyógyszerek által előidézett gyomoridegesség) kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vcgyületek előnye, hogy viszonylag nagy kémiai stabilitással rendelkeznek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vcgyületek az irodalomból ismert vegyületek hatását jelentősen felülmúlják. Az (I) általános képletű triciklikus éterek fenti tulajdonságaik révén a humán- és állatgyógyászatban eredményesen alkalmazhatók, elsősorban a gyomor- és bélrendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, éspedig elsősorban fokozott gyomorsavkiválasztáson alapuló betegségek esetében. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények előnyösen 0,1 -95% hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállításánál felhasználható hordozó- és segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények oldószereket, gélképző anyagokat, kúp-alapanyagokat, tablettázási segédanyagokat és más hordozókat (pl. antioxidánsokat, diszpergáló-, emulgeáló-, habzásgátlószereket, ízjavitó adalékokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket vagy színezékeket stb.) tartalmazhatnak. A hatóanyagot orális vagy perenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki, előnyösen az orális vagy intravénásán adagolható készítmények. A gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban orális adagolás esetében általában kb.0,01 — 20 mg hatóanyag/kg testtömeg, előnyösen kb. 0,05—5 mg hatóanyag/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 0,1—1,5 mg hatóanyag/kg testtömeg napi dózisban, egy vagy több — előnyösen 14 - részletben adagolhatjuk. Parenterális adagolás çsetében hasonló illetve — különösen intravénás adagolás mellett — általában kisebb dózisokat alkalmazhatunk. Az optimális dózis és adagolási forma megállapítása az orvos előírásai alapján történik és a szakember kötelező tudásához tartozik. Az (1) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több további gyógyászatiig hatásos anyagot is tartalmazhatnak, pl. antacid anyagokat (pl. alumínium-hidroxidot, magnézium-aluminátot) nyugtatókat (pl. benzodiazepinszármazékokat, mint pl. diazepamot), spazmolitikumokat (pl. bietaminverint, camylofint), antikolinerg szereket (pl. oxyhencyclimint, phencarbamidot), helyi érzéstelenítőket (pl. tetracaint, procaint) és adott esetben fermentumokat, vitaminokat vagy aminosavakat. 13. példa libben a példában az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. a) 40 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése 20 kg 2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridiI/-metil-tio)-5-/trifluor metoxi/1 H-benzimidazolt, 40 kg tejcukrot, 26 kg kukoricakeményítőt és 3 kg polivinil-pirrolidont kb. 20 liter vízzel megnedvesítünk és 1,25 mm nyílású szitán granulálunk. A granulátumot örvénylőréteges szárítóban 50-60%-os relatív nedvességtartalomig szárítjuk, majd 8 kg nátrium-karboxi-metil-cellulózza], 2 kg talkummal és 1 kg magnézium-sztearáftal összekeverjük. A granulátumból 200 mg súlyú, 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk. b) 30 mg hatóanyagtartalmú kapszulák készítése 300 g 2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5 /trifluor metoxi/-! H-benzimidazolt, 695 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf kovasavat összekeverünk, finoman elporítunk, ismét átkeverünk és 4-es nagyságú keményzselatinkapszulákba töltünk. c) 10 mg hatóanyagtartalmú kapszulák készítése 100 g 2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5-/1,1,2,2-tetrafluor-etoxi/ lH-benzlmidazolt, 895 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf kovasavat összekeverünk, finoman elporítunk, ismét alaposan átkeverünk és 4-es nagyságú keményzselatin -kapszulákba töltünk. d) 10 mg hatóanyagtartalmú ampullák készítése 3,16 g 2-(/4-metoxi-2-piridil/-metil-tio)-5-/trifluor-metoxi/lH-benzimidazol-nátriumsót, 165,5 g mannit és 0,5 g nátrium-karbonát 1300 ml desztillált vízzel készített ''-Irtában oldunk, az oldatot desztillált vízzel 1500 ml-re töltjük fel és sterilen szűrjük. A kapott oldatból 5—5 ml-t 15 ml-es ampullákba töltünk és liofilizálunk. A liofilizátumot felhasználás előtt 10 ml vízben oldjuk. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk. Az (I) általános képletű űj vegyületek kiváló gyomorvédőhatását és gyomorsavkiválasztást gátló hatását állatkísérleteken a Shay-patkány modellen igazoljuk. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A vegyidet sorszáma A vegyidet kémiai neve 1. 2-f/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5-/trifluor-metoxi/-l H-benzimidazol 2. 2-(/4-metoxi-3-metiI-2-piridil/-metiI-tio)-5-/l ,2,-2,2-tetrafluor-etoxi/-l H-benzimidazol 3. 2 -(/4 -me toxi -3,5 -di me til -2 -piridil/-metil-tio)-5- -/trifluor-metoxi/-l H-benzimidazol 4. 2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-5-/2,2,- 2-trifIuor-etoxi/-l H-benzimidazol 5. 5,6-bisz/difl uor-metoxi/-2 (/4 -metoxi-3 -metil -2 - -piri dil/metil -tio)-1H -ben zimidazol 6. 5-/difluor-metoxi/-6-metoxi-2-(/4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol A táblázatban az (I) általános képletű vegyületek alábbi hatásait tüntetjük fel:- pilorus-Iigatura (4 óra, űn. Shay-patkányokon) által előidézett gyomorsérülésre kifejtett hatás,- 100 mg/kg acetil-szalicilsav orális beadása által előidézett gyomorsérülésre kifejtett hatás,- 4 óra alatt kiválasztott gyomomedv (sósav) mennyiségére kifejtett hatás. 191 756 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
