191745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és azanaftalin-karboxamid-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 fáljuk. 3,3 g N-etil-N-(4-piperidil)-2-fenil-kinolin4- -karbox-amidot kapunk. A kapott vegyületet etanolban feloldjuk, majd éteres sósavval mono-hidrokloridjává alakítjuk, A mono-hidroklorid 250 °C fölött bomlik. Az N-etil-l-benzil-4-piperidin-amint előállíthatjuk 6,4.10'2 mól N-acetil-l-benzil-4-piperidin-aminnak 0,128 mól lítium-alumínium-hidriddel 200 ml tetrahidrofuránban végzett redukálásával. Az N-acetil-1 • -benzil-4-piperidin-amint előállíthatjuk 1,15.10“1 mól acetil-kloridnak 1,05.10 l mól l-benzií-piperidin-4- -aminnal 100 ml kloroformban 1,05.10'* mól trietil-amin jelenlétében való reagáltatásával. 49. példa N-Etil-N-[2-(4-piperidil)-etil]-2-fenil-kinolin-karboxamid 8,3 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-kloridnak 50 ml toluollal készült szuszpenziójához keverés közben 6,7 ml trietil-amint, majd 30 perc alatt 6 g N-etil-(l-benzil-4-piperidil)-etil-amin 50 ml toluollal készült oldatát adjuk. Húsz óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, a toluolt csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk, a maradékot 200 ml dietil-éterben felvesszük és 0,8 ml trietil-amint adunk hozzá. A szerves fázist dekán táljuk, a vizes fázist 2 ízben 100 ml dietil-éterrel ectraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2 ízben 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen ciklohexán és dietil-amin 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 9,7 g N-etil-N-[2-(l-benzíl-4-piperidil)-etil]-2-fenil-kinolin-4-karboxi-amidot kapunk. A debenzilezést a következő módon hajtjuk végre. 5,8 g N-etil-N-[2-(l-benzil4-piperidil)-etil)-2-fenil-kinolin-4-karbox-amidnak 100 ml toluollal készült oldatához keverés közben 2,6 g klórhangyasav-2,2,2- -triklór-etil-észtert adunk. Egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 ízben 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároliuk.-A kapott olajhoz 150 ml etanolt, majd keverés közben 64 ml 6 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. Két óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, ismét 100 ml vizet adunk hozzá, majd 3 ízben 150 ml dietil-éterrel és végül 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 4 ízben 25 ml n vizes ecetsawal extraháljuk. Az ecetsavas fázist 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 pH-értékre állítjuk és ismét 3 ízben 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves gázist 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluol és dietil-amin 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 2,2 g N-etil-N-(2-(4-piperidil)-etil]-2-fenil-kinoIin4-karboxamidot kapunk. A vegyületet etanolban monohidrokloridjává alakítjuk, amely 210 °C-on olvad. Az N-etil-(l-benzil4-piperidil)-etil-amint 2,9.10'2 mól N-etil-(J-benzoil-4-piperidíI)-acetamidnak 5.8.10'2 mól lítium-alumínium-hidriddel lOOmltetrahidrofuránban való redukálásával állíthatjuk elő. Az N-etil-(l-benzoil-4-piperidil)-acetamidot 6.10'2 mól tionil-kloridnak 4.10'2 mól (l-benzöil4-piperidil)-ecetsavval 100 ml kloroformban való reagáltatásával, majd a kapott savkloridnak 0,2 mól etil-aminnal 130 ml toluolban való reagáltatásával állíthatjuk elő. A (l-benzoil4-piperidil)-ecetsavat 1.2.10'1 mól benzoil-kloridnak 10'1 mól (4-piperidil)-ecetsav-káliumsóval 0 °C-on 100 ml vízben való reagáltatásával állíthatjuk elő. Olvadáspontja 137 °C. 50. példa N-Etil-N-[3-(4-piperidil)-propil]-2-fenil-kinolin4--karboxamid A 48. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 32 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-kloridot 250 ml toluolban, 12,3 ml trietil-amint és 11,4 g N•etil-(l-benzil4-piperidil)-propil-amint 50 ml toluolban használunk. 21 g N-etil-N-[3-(l-benzil4-piperidil) propi!]-2-fenil-kinolin4-karboxamjdot kapunk. A debenzilezést a 48. példában leírt módon hajtjuk végre és kiindulási anyagokként 21 g N-etil-N-[3-íl-benzil4piperidil)-propil]-2-fenil-kinolin4-karboxamidot 400 ml toluolban, 9 g klórhangyasav-2,2,2- -triklór-etil-észtert, majd 245 ml 6 n vizes kálium-hidroxid-oldatot és 550 ml etanolt használunk. A maradékot kovasavgélen toluol és dietil-amin 9:1 arányú elegy ével eluálva kromatografáljuk. 10 g N-etil-N-[ 3 -(4-piperidil)-propil-2-fenil-kinoíin 4-karboxamidot kapunk, amelyet etanolban etanolos metánszulfon .av hozzáadásával metánszulfonátjává alakítunk. A metánszulfonát olvadáspontja 164 °C. Az N-etil-(l-benzil4-piperidil)-propil-amint 3,4 10"2 mól N-etil-( 1 -benzoii4-piperidil)-propionsav-amídnak 6,9.10'2 mól lítium-alumínium-hidriddel 200 ml tetrahidrofuránban való readukálásával állíthatjuk elő. Az N-etil-(l -benzoil4-piperidil)-propionsav-amidot 8,6 10'2 mól tionil-kloridnak (l-benzoil4-piperidil)-propionsawal 150 ml kloroformban való reagáltatásával és a kapott savkloridnak 2,8 mól etil-aminnal 150 ml toluolban való reagáltatásával állíthatjuk elő. Az N-benzoil4-piperidin-propionsavat Koelsch módszere: (J. Amer. Chem. Soc., 65, 2460 /1943/) szerint állíthatjuk elő. 51. példa N-Metil-N-(1 -metil-propil)-3-fenil-izokinolin-l --karboxamid 2,4 g 3-fenil-izokinolin-l-karbonsavhoz 100 ml kloroformban 1,1 g trietil-amint adunk. Lehűtjük 10 °C- a és hozzáadunk 1,21 g klór-hangyasav-etil-észtert. 40 perces keverés után hozázadunk 1,1 g N-metil-2-butil-amint és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist telített vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen 7:3 arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva kromatografáljuk és a kapott terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. 1,36 g N-metil-N-(l-metil-propil)-3-fenil-izokinolin-l-kas boxamidot kapunk, amely izopropil-éterből átkristályosítva 125 °C-on olvad. A 3-fenil-izokinolin-l-karbonsavat l-metil-3-fenil-izckinolinból állíthatjuk elő. Először N-bróm-szukcinlmiddel l,l-dibróm-metil-3-fenil-lzokinolint állítunk elő, amelyet ezüstnitráttal közömbös közegben, majd bázikus közegben oxidálunk. A sav bomláspontja 134 °C. 191.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
