191745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és azanaftalin-karboxamid-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 52. példa l-[(2-FeniI4-kinazolinil)-karbonil4-piperidin-etanol 1,7 g 2-feniI-kinazolin4-karbonsav-etil-észtert és 8 g 4-piperidin-etanoIt 4 óra hosszat 150 °C-on melegítünk. Lehűlés után vizet adunk hozzá és etil-acetátlal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal eluálva kromatografáijuk és a kapott terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. 0,5 g 1-[(2-fenil4-kina/,olimT)-karbonill- 4-piperidin-etanolt kapunk, amely 146 °C-on olvad. 53. példa l-[(2-FeniI-4-kinazoliniI)-karbonj]]4-piperidjnon Nitrogéngáz alatt 0 °C-on 37 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot hozzáadunk 7,5 ml 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnak 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. 30 perc múlva hozzáadjuk 8 g 2-fenil-kinazolin-4-karbonsav-e til-észternek 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Két óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá és metilén kloiiddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonban és 20 ml tömény sósavban felvesszük cs 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, a vizes fázist metilén-kloriddai extraháljuk, a szerves fázist n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott terméket kovasavgélen 95:5 arányú toluol és dietil-amin eleggyel eluálva kromatografáijuk. 4,5 g terméket kapunk, amelyet ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítunk. 2,3 g l-[(2-feniI4-kinazoíinil)-karbonil]-4-piperidinont kapunk, amely 161 °C-on olvad. 54. példa N,N-Dietil-2-feniI-8-trifluor-metil-kinolin4--karboxamíd A 4. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 10 g 2-fenil-8-trifluor-metil-kinolin4- -karbonsavat, 30 ml tionil-kloridot és 16,2 ml dietil-amínt használunk. Kovasavgélen ciklohexán és etil-acetát 70:30 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, majd izopropil-éter és petroléter 8:3 arányú elegyéből átkristályosítva 9,2 g N,N-dietil-2-fenil-8-trifíuor-metil-4-kinolin-karboxamidot kapunk, amely 114 °C-on olvad. A 2-fenil-8-trifluor-metil-kinolin4-karbonsavat D. W. Boykin és munkatársai : J .Med.Chem. 11(2), 273- 277 ( 1 968) módszere szerint állíthatjuk elő. A 23. példa termékének NMR-spektruma deutero■klorformban: 5 (ppm) 7,5 és 8,2 (CSH5), 7,8 (H3), 3 és 3,9 (CON/CHj’ /2,2,7 és 3,2 (NH/CH2)2. A 48. példa termékének NMR-spektruma deuterokloroformban: 5 (ppm) 7,5 és 8.2 (C6HS), 7,8 (H3), 3,6 (CH2-CH3), 0,9 és 1,3 (CH2-CH3), 2,8 és 3,2 (NH/CH2/2), 1,6 és 2 (CH/CH2-CH2/2). Farmakológjaj tulajdonságok A benzodiazepin receptorok iránt mutatott affinitás Ezt az affinitást a vegyületeknek triciumozott diazepámot (3 H-diazepám) kapcsolódási helyén való kiszorítási hajlamuk alapján mértük és egy K- értékkel fejezzük ki mikromólokban (jumól), amelyet a következő képlettel számítottunk ki: , IÇso C az alkalmazott 3H-diazepám koncentrációja, Kq a diazepámra jellemző affinitási állandó és IC50 a vegyület koncentrációja, amely szükséges a 3H-diazepán kötésének 50%-os gátlásához. Az (I) általános képletű vegyületeknek a benzodiazepinek agyi receptorok iránti affinitását Mühler és munkatársai módszere (Life Sciences, 20, 2101 (1977/) szerint patkányagy membránján határoztuk meg Az (I) általános képletű vegyületeknek a perifériás receptorok iránti affinitási Braestrup és munkatársai elörata (Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 74, 3805 /1977/) szerint patkányvese membránján határoztuk meg. Például a következő eredményeket kaptuk: Agyi receptorok iránti affinitás Vegyidet Kj (pTlÓl) 1. példa 0,05 3. példa 0,16 4. példa 0,04 5 példa 0,09 10. példa 0,21 11 példa 0,13 24 példa 0,33 25 példa 0,39 26 példa 0,09 27 példa 0,07 38 példa 0,31 49 példa 0,40 53. példa 0,27 klor-diazepoxid 0,08 Perifériás receptorok iránti affinitás KjQjmól) Vcgyület 8. példa 0,117 10. példa 0,160 1 5. példa 0.031 16. példa 0,072 17. példa 0,009 18. példa 0,360 20. példa 0,002 21. példa 0,058 22. példa 0,270 37. példa 0,117 39. példa 0,054 43. példa 0,100 5 :. példa 0,045 diazepám 0,043 Rr-5-4864 0,004 Toxikológiai tulajdonságok A vegyületek akut toxieitását CDI hím egereken (Charles River) perorális úton határoztuk meg. Az LD50 értékét három napos megfigyelési idő után J.J. Reed és H. Muench (amer. J. Hyg. 27, 493 /1938/) kumulatív módszere alapján számítottuk. Az (1) általános képletű vegyületek egereken viszonylag kis toxieitású anyagoknak bizonyultak, mivel LDjo értékük 200 és 1000 mg/kg között van. Gyógyászati felhasználás A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek (1) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák gyógyászatiig elfogadható savval és gyógyá-1.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H
