191745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és azanaftalin-karboxamid-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 17. példa N-Etil-N-(l-metil-propil)-2-(2-klór-fenil)-kinolin4--karboxamid A 3. példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagokként 2,8 g 2-(2-klór-fenil)-kinoIin4-karbonsavat, 10 ml tionil-kloridot és 4 g N^etil-2-bután-amint használunk. A maradékot jzopropil-éterből átkristályosítva 0,9 g N-etil-N-(l -metil-propil)-2-(2-kiór-fenil)-klnolin4- -karboxamidot kapunk, amely 95 °C-on olvad. 18 példa 1-f [2-(2-Klór-fenil)4-kinoIil]-karbonilj -piperidin A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 2,8 g 2-(2-klór-fenil)-kinolin4karbonsavat, 10 ml tionil-kloridot és 3,4 g piperidint használunk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2,1 g 1- ( [2-(2-klór-fenilJ4-kinolil]-karbonil J -piperidint kapunk, amely 129 dC-on olvad. 19. példa N,N-Dietil-2-(2-tiazolil)-kinolin4-karboxamid A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 0,8 g 2-(2-tiazolil)-kinoIin4-karbonsavat, 20 ml tionil-kloridot és 10 ml dietil-amint használunk. A kapott maradékot kovasavgélen 9:1 térfogatarányú kloroform és etil-acetát eleggyel eluálva 0,3 g N,N-dietil-2-(2-tiazolil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 97 °C-on olvad. A 2-(2-tiazolil)-kinolin4-karbonsavat 1,4.10'^ mól izaton és 1,3.10 “ mól 2-acetil-tiazol reagáltatásával 30 ml 6 n vizes kálium-hidroxid oldatban és 10 ml etanolban visszafolyatási hőmérsékleten állítjuk elő. Bomláspontja 250 C. A 2-acetil-tiazolt Adamson és munkatársai: J, Chem. Soc. 1969, 2270-3 módszere szerint állíthatjuk elő. 20. példa N,N-Dietil-3-fenil-naftalin-l-karboxamid A 3. példában leírt módon járunk el, de 3 g 2-(2- -piridil)-kinolin4-karbonsav helyett 5 g 3-fenil-naftalin-1-karbonsavat, 10 ml tionil-klorid helyett 20 ml tionil-kloridot és 3,5 ml piperidin helyett 4,5 ml dietíl-amint használunk 20 ml toluol helyett 25 ml piridinben. Hexánból való átkristályosítás után 3,4 g N,N-dietiI-3-fenil-naftalín-l -karboxamidot kapunk, amely 65 °C-on olvad. A 3-fenil-naftaIin-l-karbonsavat F.G. Baddar és munkatársai: J. Chem. Soc., 1959, 1009 módszere szerint állíthatjuk elő. 21. példa N-Metil-N-(l-metii-propil)-3-fenil-naftalin-l-karboxamid A 20. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 4,3 g 3-fenil-naftalin-l-karbonsavat, 20 ml tionil-kloridot és 1,5 g N-metil-2-bután-amint reagáltatunk 20 ml piridinben. Petroléterből átkristályosítva 2,8 g N-mctil-N-(I-metil-propil)-3-fenil-naftalin-1-karboxiamidot kapunk, amely 125 °C-on olvad. 22. példa N,N-Dietil-2-(2-klór-fenil)-kinazolin4-karboxamid A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 2,16 g 2-(2-klór-fenil)-kinazolin4-karbonsavat és 10 ml tionil-kloridot, majd 20 ml toluolban 10 ml dietil-amint használunk. Izopropil-éterből átkristályosítva 2,2 g N,N-dietíl-2-(2-klór-fenil)-kinazoljn4-karboxamidot kapunk, amely 124 °C-on olvad A 2-(2-klór-fenil)-kinazolin4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 15 g N-fenil-2klór-benzamid és 11 ml tionil-klorid elegyét 1,5 óra hosszat 90 DC-on melegítjük. A tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson való desztillálással eltávolítjuk, és hozzáadunk 7 g cianohangyasav etil-észtert és 18,2 g ón-tetrakloridot. Az elegyet 10 percig 140 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, metilén-klorid és víz elegyébe öntjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen cikiohexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva 7 g terméket kapunk, amelyet 10 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal és 30 ml etanollal felforralunk. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot vízben és éterben felvesszük. A vizes fázist megsavanyítva 2,3 g 2-(2-klór-fenil)-kinazolín4-karbonsavat kapunk, amely 171 °C-on olvad. 23. példa ! -[(2-Fenil-4-kinolil)-karbonil]-piperazin 30 g 2-fenil-kinolin4-karbonsavat 90 ml tionil-kloridban 4 óra hosszat vissza folyatás közben forralunk. A tionil-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml dietil-éterben felvesszük és újból bepároljuk. A maradékot részletekben keverés közben 51,6 g piperazinnak 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml metilén-kloridban és 400 ml vízben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 3 ízben 100 ml metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml 0,1 n vizes ecetsavban felvesszük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, 3 ízben 20 ml 0,1 n vizes ecetsavval mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük, és tömény kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 3 ízben 150 metilén-kloriddal extraháljuk, A szerves fázist 3 ízben 60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen toluol és dietil-amin 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott nyers bázist etanolban oldjuk, majd éteres sósavval dihidrokloridjává alakítjuk. Etanolból átkristályosítva 2,4 g l-[(2-fenii4-kinolil)-karbonil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk, amely 250 aC fölött olvad. 24, példa N,N-Dietil-2-(4-metil-fenil)-kinolin4-karboxamid 5,5 ml dietil-aminhoz 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt 22,5 ml 1,6 mólos hexános butilítium-oldatot adunk. 15 perces keverés után az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 5,25 g 2-(4-metil-fenil)-kinolin4- -karbonsav-etilésztert. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk annyi ecetsavat, hogy az elegy elszíneződjön és sárga oldat képződjön. Végül hozzáadunk 100 ml vizet, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és 3 ízben 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 80:20 térfogatarányú cikiohexán és etil-acetát elegygyel eluálva kromatografáljuk. A kapott nyers termé191.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
