191740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-pirrolidin-2,5-dionok-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 1. referenciapélda 5,6 -Dihidro4 H-pirro!o[3,2,l-ij]kinolin-l ,2-dion előállítása a) N-0,2,3,4-tetrahidrolcinoíin-l-il-karboni]-metil)piridinium-klorid előállítása 30 ml vízmentes benzolban oldott 22,6 g (0,2 mol) klóracetil-klorldot adtunk cseppenként 200 ml vízmentes benzolban oldott 26,6 g (0,2 mol) 1,2,3,4- -tetrahidrokinolinhoz, mely oldat 15,8 g (0,2 mol) piridint is tartalmazott. A hozzáadás alatt a tetrahidrokinolinos oldatot kevertük és jéggel hűtöttük. A hozzáadás befejeződése után az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizet adtunk, hogy feloldjuk a kicsapódott sókat, benzollal extraháltuk, vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, így nyers I-(klór-acetil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolint kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel. A fenti klóracetil-származékok és piridin (200 ml) elegyét 10 percen keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kapott csapadékot leszűrtük, piridinnel mostuk és megszárítottuk. Etanol és petróleuméter elegyéből átkristályosítva 52,2 g (90,4%) cím szerinti terméket kaptunk színtelen lemezek formájában. Op.: 211- 212°C. A fenti piridiniumsó általában érzékeny a nedvességre, és ezért azonnal fel kell használni a következő lépésben b) l-[2-(p-Dirnetilamino-fenil-imino)-acetil]-l ,2,3,4--tetrahidrokinolin-N -oxid előállítása 180 ml dimetil-formamid és 27,7 g (0,18 mol) p-nitrozó-N,N-dimetil-anilin oldatát a fenti piridinium-klorid (52,2 g 0,18 moi) és víz (180 ml) oldatához adtuk. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtöttük és 2n nátrium-hidroxid-oldatot (90,5 ml) adtunk hozzá cseppenként, erőteljes keverés közben. A hozzáadás során viszkózus kátrány képződött, és a keverést fél órán keresztül szobahőmérsékleten folytattuk. Miután 600 ml vizet adtunk az elegyhez erőteljes keverés közben, szilárd anyag képződött. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, vízzel mostuk és megszárítottuk. Sárgás-barna port kaptunk. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel, de egy kis részének etanolból való átkristályosítása után sárga tűket kaptunk. Op.: 130 C (bomlik). c) 5,6-Dihidro4H-pirrolo[3,2,1-ij]-kinolín-l ,2-dion előállítása A b) lépés során kapott nyersterméket (58,0 g, 0,18 mól) részletekben keverés közben 120 ml 6n sósavhoz adtuk, majd az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagytuk. A kapott vörös csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk és megszárítottuk. A terméket etanolból átkristályosítva 8,5 g (54,6%) cím szerinti terméket kaptunk sötétvörös prizmák formájában. Op.: 199°C. A kapott anyag fizikai tulajdonságai azonosak voltak a J. Martinet (Compt. rend., 166, 998, 18) által leírtakkal.- 2. referenciapélda 5.6- Díhidro4 -metil4H-pirrolo[ 3,2,1 -ij ]kinolin-l ,2-dion előállítása Az 1. referencia példa szerinti eljárást ismételtük meg kiindulási anyagként 2-metii-1,2,3,4-tetrahidrokinolint alkalmazva. 5,6-Dihidro4-metil4H-pirrolo-[3,2,l-íj]kinolin-l,2-dion]-t kaptunk 60,4%-os kitermeléssel. Op.: 241-243°C (etanolból való átkristályosítás után). 3. referenciapélda 5.6- Dihidro-8-metil4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin-1,2,-dion előállítása Az 1. referenciapéldában leírt eljárást követve kiindulási anyagként 6-metil-l,2,3,4-tetrakinolint használva 5,6-dihidro-8-metil-4H-pirrolo[3,2,l-lj]kinolin-1,2-diont kaptunk 39,9%-os kitermeléssel. Op.: 188—185,5°C (etanolból való átkristályosítás után). 4. referenciapélda 2,3-Dihídropifrolo[ 1,2,3-de](l ,4=-benzoxazin-5,6-dion előállítása £ ) N-(3,4-Dihídro-2H-[ l ,4]-benzoxazin4-il-{karbonil-mctil)-piridinium-klorid előállítása Az 1. referenciapélda a) eljáráslépésében leírt módon 4-klóracetil-3,4-dihidro-2H-l ,4-benzoxazint állítottunk elő 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazinből (25,0 g, 0,185 mól) 94,4%-os kitermeléssel (36,9 g) Op.: 107—108°C (nyers termék). A fenti 4-klóracetil-származékot piridinnel reagálhatva 49,1 g (93,2%) N-(3,4-dihidro-2H-l ,4-benzoxizin4-i!-karbonil-metil)-piridinium-kloridot krptunk, op.: 256-257°C (bomlik), (etanolból való átkristályosítás után). b) 4-[2-(p-Dimetilamino-fepil-imino)-acetil]-3,4-dihidro-2H-l ,4-benzoxazin-N -oxid előállítása Az 1. referenciapélda b) lépését követve 53 g nitront kaptunk nyerstermék formájában, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel. A nyerstermék egy részét etanolból átkristályosítva sárga kristályokat kaptunk, melyek 147—150°C-on olvadtak - bomlás közben, c) 2,3-Dihidropirrolo! 1,2,3,de]! 1,4=benzoxazin-5,6- -dion előállítása A fenti nitront (53 g) részletekben adtuk 100 ml jeges vízzel hűtött kevert koncentrált sósavhoz. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd 160 ml vizet öntöttünk hozzá. A kapott vörös csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk és acetonitrilből kristályosítottuk át. Kitermelés: 13,5 g (40,6%-os kitermelés) (vörös prizmák) op.: 188— 188,5 °C. 5. referenciapélda Pirrolo[3,2,l-kl]fenotiazin-l,2-dion előállítása A 4. referenciapélda szerinti eljárást követtük, de fenotiazint használtunk kiindulási anyagként. Pirrolo[3,2,1-kl]fenotiazin-l ,2-diont kaptunk 40%-os kitermeléssel. Op.: 203—205,5°C (etanolból való átkristályosítás után). Az anyag fizikai tulajdonságai azonosak voltak a V. Boekalheid és tsal. (J. Org. Chm., 36,2437, ’71) által leírtakkal. 191 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
