191740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-pirrolidin-2,5-dionok-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 nolban, például metanolban, 20 ~120°C hőmérséklet közötti hőmérsékleten. így egy (VII) általános képletű karbonsav-észtert kapunk, mely képletben R. jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alRll-csoport. Ezt követően, ha a (Vll) általános képletű savat, mely képletben R. jelentése hidrogénatom, dekarboxilezzük, hőkezelés hatására az (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A dekarboxllezést például 60-250°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre egy megfelelő oldószer vagy hígítószer, például ecetsav, dietil-amin vagy kinolin jelenlétében. Az olyan (Vili) általános képletű savat, mely képletben R7 jelentése hidrogénatom, könnyen előállíthatjuk in situ a (VII) általános képletű észter hidrolízisével, mely képletben R^ jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, egy szokásos sav vagy bázis katalizálta reakcióval, 40-100 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben bázikus katalizátort használunk, a savat’ az első lépésben kapott sóból úgy szabadítjuk fel, hogy egy ásványi savat adunk hozzá. Amennyiben savkatalizátort használunk, ezzel kényelmesen végrehajtható a hidrolízis, amelyet spontán dekarboxilezés követ. A dekarboxilezést úgy is végrehajthatjuk, hogy g fentiekben definiált (Vll) általános képletű észtert nem izoláljuk, vagy nem tisztítjuk. Ez azt jelenti, hogy a fentiekben definiált (VII) általános képletű sav in situ képzésére és ezt követő dekarboxilezésére különösen előnyös, hogyha a (Vll) általános képletű észtert vagy alkánsavban, például ecetsavban vagy propionsavban egy szervetlen sav, például sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében melegítjük 100— 120°C hőmérsékleten. A fenti módon (I) általános képletű spiro-kötésű pirrolidon-2,5-dion-t állíthatunk elő. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket szokványos módszerekkel, például oldószeres extrák - cióval, átkristályosítással vagy kromatografálással stb. különíthetjük el és tisztíthatjuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (VIII) általános képletű megfelelő 1,7-ciklusos indolin-2,3-dk>n-okból kaphatjuk etil-cianoacetáttal vagy metil-cianoacetáttal való kondenzációval, előnyösen egy bázikus katalizátor, például piperidín vagy morfin jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban 10—100°C közötti hőmérsékleten. Néhány (Vili) általános képletű vegyület ismert az irodalomból. Például az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, melyek képletében Y jelentése mctilén-csoport, Xj, X2, Rj, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése kénatom, R1; R2, R3 és R4 jelentése együttesen a közbezárt szénatommal egy benzolgyűrűt képez és Xt és X2 jelentése hidrogénatom, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinból, illetve fenotiazinból állították elő oxalil-kloriddal való reakcióval, kénsavval vagy alumínium-kloriddal való ci klizál ássál. Találmányunk kidolgozása során egy előnyős eljárást találtunk a (Vili) általános képletű vegyületek előállítására, amely nagy kitermelést eredményez enyhe körülmények között. Ezt az eljárást az Î. reakcióvázlat ismerteti, melyen Y, Xj, X2, Rt, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott. Az eljártás szerint egy (IV) általános képletű ciklikus amint (például 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint, fenotiazint, 3,4-alhidro-2H-l ,4-benzoxazlnt, 2,4-dÚddro-2H-1,4-benzotiazint vagy ezek szubsztituált származékát egy vegyülettel, például egy monohalogén-acetil-kloriddal kezeljük, így egy (X) általános képletű monohalogén-acetil-származékot kapunk, amely piridinben (XI) általános képletű piridinium-só azonnal reagál a hozzáadott megfelelő aromás nitrozo-vegyülettel, például p-nitrozo-anilinnai vagy az előnyös p-nitrozó-N,N-dimetil-anilinnal egy bázis jelenlétében, és így egy (XII) általános képletű nitron keletkezik. Ez az eljárás Krönke reakció néven ismert. A (XI!) általános képletű nitron (Vili) általános képletű vegyületté ciklizálható nagy kitermeléssel, ha a (XII) általános képletű vegyületet egy szervetlen savval, például sósavval, híg kénsavval vagy polifoszforsavval kezeljük. A fenti eljárás a (VIII) általános képletű vegyületek előállítására igen előnyösen alkalmazható nagyipari méretekben, mivel a reakciósorozat enyhe körülmények között hajtható végre nagy kitermeléssel míg a korábbi reakciók esetén erőteljesebb körülményeket, például erős savakkal történő melegítést alkalmaztak. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek .nemcsak a fenti módon állíthatók elő, hanem úgy is ké-Íxyhetők, hogy a megfelelő szubsztituálatlan vegyüet e felvisszük a szubsztituenseket. Például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése klór- vagy brómatom, a megfelelő (I) általános képlet! vegyület — mely képletben X| jelentése hidrogénatom — klórozásával vagy brómozásával állíthatjuk elő. A klórozást vagy brómozást szokványos eljárásokkal hajthatjuk végre, például elemi klórt vagy brómot használva adott esetben egy katalizátor, például ferri-klorid vagy ferri-bromid jelenlétében 10-100°C hőmérsékleten egy megfelelő oldószer vagy hígítószer, például kloroform, szén-tetraklorid vagy ecetsav jelenlétében. A klórozást vagy brómozást úgy is végrehajthatjuk, hogy szulfuril-kloridot vagy szulfuril-bromidot haszná'unk, szükség esetén jódkatalizátor jelenlétében 10-100°C hőmérsékleten egy megfelelő oldószerbei vagy hígítószerben, például ecetsavban vagy kloroformban. Amennyiben a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyület optikailag aktív formáját kívánjuk előállítani, a vegyület racemátját egy megfelelő szerves bázis optikailag aktív formájával, példá il brucinnal, coniin-nel, 2-pipecolin-nel vagy N,-N ,N-trimetil-( 1 -fenil-etil)-ammónium*hidroxiddal reagáltatjuk, majd az így kapott diasztereomer sók vagy komplexek elegyét szokványos módszerekkel, például megfelelő oldószerből, például 1-4 szénatomos alkanolból való frakcionált átkristályosítással elválasztjuk, majd a kívánt vegyület optikailag aktív formáját egy vizes ásványi savval, például híg sósavval va ó kezeléssel felszabadítjuk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek jelentős aldóz-reduktáz enzim inhibitor aktivitással rendelkeznek, mint azt a következő kísérletek mutatják, és a diabetes mellitus-ból származó krónikus komplikációk csökkentésére vagy fejlődésének megelőzésére alkalmasak. A találmány szerint előállított vegyületek a kezelést kívánó be-191 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
