191734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(etoxikarbonil)- 3-(4-morfinil)-szidnonimin (Molsidomin) és az ezt tartalmazó keverékek, valamint gyógyászati készítmények fotostabilizálására
1 A találmány Molsidomin („Index Nominum 1980", Centre scientifique de la Société Suisse de pharmacie, Zürich, 1979., 569. old.) fénystabilizálására valamint nagy fénystabilitású, Moslidomint tartalmazó keverékekre vonatkozik, amelyekben a fénystabilizátor a flavonolok vagy a falvanonok illetve a megfelelő hidroxikalkonok ("index Nominum 1980", Centre scientifique de la Société Suisse de pharmacie Zürich, 1979., 881. oldal) sorába tartozó vegyület Nagyon régóta ismert és a technika sok területén gyakran megfigyelt jelenség, hogy a vegyü letek fény hatására szerkezetüket megváltoztatják vagy bomlanak. így ismert a fény hatására bekövetkező színezék kivérzés és a műanyagok ridegedése. Különösen kényelmetlen, és veszélyes is, a farmakológiailag hatásos anyagoknál a fény által okozott vegyi elváltozás. A fényhatás ebben az esetben a kívánt hatás gyengüléséhez és/vagy új, bizonyos körülmények között káros hatások kialakulásához vezethet. A fényérzékeny gyógyszerekkel kezelt betegeknél fellépő jelentős veszély miatt alapvető jelentőségű, hogy a farmakológiailag hatásos, gyógyszerként alkalmazott vegyü leteket a fény hatására bekövetkező kémiai változásoktól megvédjük. A fénystabilizálás a technika számos területén szükséges és gyakorlatilag különböző utakon érhető el. Ismeretes, hogy a fényérzékeny anyagokat fényt át nem eresztő (átlátszatlan) csomagolásba zárják Ismeretes az a mód is, hogy részlegesen fényáteresztő bevonatokat alkalmaznak, amelyek a fénysugárzás káros hatást kifejtő részét abszorbeálják. Ebben az esetben azt a jelenséget használják ki, hogy a fénysugárzásnak csak azon része okozhatja a vegyületek kémiai megváltozását, amelyet a vegyületek abszorbeálni képesek. Ennek alapján alkalmazzák a védendő anyagok fényvédő anyagokkal történő közvetlen bevonását. A fényvédelem ezen megvalósítási formájának csoportjába tartoznak például a fényvédő festékek, vagy a fényvédő anyagokat tartalmazó kozmetikai készítmények. Ismeretes a fényérzékeny műanyagoknál fényvédő adalékok alkalmazása is. A Nifedipin fotolizisének kutatására (Rainhard Hlimek: Inaugural-Dissertion, Frankfurt am Main, 1978) alapozva ismert a farmakológiailag hatásos anyagok fényvédelme is olymódon, hogy fényabszorbeáló anyagok oldataihoz keverjük, és fényvédett oldat formájában,, vagy az oldószer kivonása után szilárd, fénystabilizált készítményekként alkalmazzuk ezen farma teológiailag hatásos anyagokat. Itt olyan fényabszorbeáló anyagokat kell alkalmazni, amelyek abszorpciós tulajdonsága hasonló a védendő anyagéhoz, különösen a stabilitás szempontjából veszélyes 300—440 nm-es hullámhossz-tartományban. Ez az ismert megoldás azonban nem általánosítható. Például kimutatták, hogy a Nifedipin („Index Nominum 1980", Centre scientifique de la Société Suisse de pharmacie, Zurich, 1979., 596 oldal) 8-hidroxi-kinolinnal és sárga élelmiszer-szinezékekkel — azaz olyan vegyületekkel, amelyek Nifedipin spektrális abszorpciós tartományában szintén erős abszorpciós sávokkal rendelkeznek - a fotolízis ellen nagyon hatásosan védhető. Ha ezzel szemben a Nifedipin fény indukálta lebomlását Troxerutin jelenlétében vizsgáljuk, akkor nem tapasztalunk észrevehető védőhatást, jóllehet a két anyag abszorpciós görbéje nagyon hasonló és a különlegesen leïti kusnak tartott 300—440 nm-es tartományban egymástól kb. 10 nm távolságban mindkettő abszorpciós maximummal 2 2 rendelkezik. Az előzőek alapján úgy tűnt, hogy a Troxerutin az elméletileg hasznosítható abszorpciós tulajdonságai ellenére eddig ismeretlen okokból fényérzékeny anyagok' fotostabilizálására alkalmatlan. Nem láthattuk előre hogy a Troxerutin kitűnően alkalmas a Molsidomin fénystabilizálására. Ez az eredmény annál meglepőbb, mivel a fényvédő hatásról eddig kialakult elképzelések szerint a Troxerutin a Molsidomint egyáltalán nem védhetné, már csak azért sem, mivel ennek az anyagpárnak az abszorpciós maximumai a 300-440 nm es tartományban kb. 40 nm-re helyezkednek el egymástól, távolabb, mint a Nifedipin és a Troxerutin esetében. A továbbiakban azt találtuk, hogy a Molsidomin fotostabilizálására nemcsak a Troxerutin alkalmas hanem az (I) általános képletű vegyületek és azok farmakológiailag elfogadható savakkal képzett észterei, valamint farmakológiailag elfogadható bázisokkal képzett sói is kitünően alkalmazhatók; a képletben Y jelentése hidroxil-, egy vagy két szénatomos alkoxi-, vagy /3-hidroxi-etoxi-csoport, Z jelentése 1.) általános képletű csoport vagy YésZ együttesen (II) és (III) általános képletű csoport és ezen csoportok szabad oxigénvegyértéke az Y helyzetben, szabad szénvegyértéke pedig a Z helyzetben kötődik, a képlete kben R' Jelentése hidrogénatom vagy G általános képletű csoport, R3 jelentése hidrogénatom, egy vagy két szénatomos alkil-, vagy /j-hidroxi-etil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, egy vagy két szénatomos alkil-, vagy /j-hidroxi-etil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, egy vagy két szénatomos alkil-, /3-hidroxi-etil- vagy G általános képletű csoport, G jelentése mono- vagy diszacharid-csoport. Találmányunk a Molsidomin fotostabilizált keverékeire is vonatkozik, amely keverékekben az (I) általános képletű egy vagy több fotostabilizátor és esetenként további keverék-komponensek, mint például oldószerek, diszpergálószerek segéd- és adalékanyagok vannak. Találmányunk továbbá a Molsidomin fotostabilizált gyógyszerészeti készítményeire is vonatkozik, amelyek a hatóanyag mellett fénystabüizátorként az (I) általános képletű vegyületek közül egyet vagy többet, továbbá a gyógyszerészeiben szokásos segéd- és adalékanyagokat tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek mindegyike, a Troxerutinhoz hasonlóan meglepő nagymértékű fényvédő hatást fejt ki a Molsidomin esetében, amely, figyelembe véve ezen vegyületek viszonylag gyenge fényabszorbeióját, egyáltalán nem volt várható. A találmány szerinti alkalmazások tekintetében kiemelt jelentősége van az (I) általános képletű vegyületek közül azoknaK amelyekben Y, Z, R1, R1 és G jelentése a fentiekben megadott; R3 jelentése hidrogénatom vagy j3-hidroxi-etil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, 0-hidroxi-etil-csoport vagy G általános képletű csoport. Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül azok is, amelyekben R1 vagy R4 közül az egyiknek a jelentése G általános képletű csoport — G jelentése a fentiekben megadott. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek több előnyös jellemzője van. Különösen előnyösek például a heszperidin metil kaikon, heszperidin-foszfát, heszperidin, quercetin, hesz-191.734 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
