191734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(etoxikarbonil)- 3-(4-morfinil)-szidnonimin (Molsidomin) és az ezt tartalmazó keverékek, valamint gyógyászati készítmények fotostabilizálására
191.734 2 peretin, quetcitrin, rutin rutin-szulfát és különösen a troxerutin. Amennyiben az (I) általános képletű vegyietekben szabad liidroxicsoportok vannak akkor ezeket farmakológiailag elfogadható savakkal észterezni lehet. Az észterezéshez alkalmas savak például kis szénatomszámú alifás karbonsavak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, tejsav, maleinsav borostyánkösav, almasav, borkősav vagy szervetlen savak, mint a kénsav és különösen a foszforsav. Több értékű savak esetében csak egy savfunkciót észterezünk, a többi szabadon marad. Azokat az észtereket részesítjük előnyben, amelyek jobban oldódnak a Molsidomin keverékben, mint a nem észterezett alapvegyület. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyietek gyengén savas aromás hidroxicsoportjait és a többértékű savakkal képzett savas észterek szabad savfunkcíóit farmakológiailag elfogadható bázisokkal sókká alakíthatjuk. Ezek a sók is az (I) általános képletű vegyületek nagymértékű fényvédő hatásával rendelkeznek, és így a találmányunk szerinti alkalmazási területeken jól megfelelnek. A nem észterezett vegyületekkel szemben még alkalmazástechnikai előnyeik is vannak. Ha például az (I) képlettel jellemzett szabad vegyületek csekély oldhatóságuk következtében nagyon rosszul dolgozhatók el vizes készítményekben, akkor a készítmény előállítását lényegesen megkönnyítheti a nagyobb vízoldhatóságú sók mint például a foszforsav-monoészterek alkálifém sóinak mint például a foszforsav-monoészterek alkálifém sóinak alkalmazása. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk szerinti alkalmazási célokra önmagukban, egyenként is fel lehet használni, de egymással alkotott keverékeik is alkalmazhatók. Meghatározott gyógyszerészeti készítményekben a találmányunk szerint alkalmazandó fénystabilizátorok csekély oldhatósága esetén célszerűek lehetnek az oldódást segítő adalékanyagok. Ilyen, a gyógyszerészeti készítményekben a nehezen oldódó kompdnensek egyenletes eloszlását segítő anyagok nagy számban ismeretesek az irodalomból (például H. Sucher, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 1978, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 281. oldaltól.) Ilyen segédanyagok lehetnek például a polioxietilezett zsíralkohol-éterek, polioxietilezett szorbitan-zsírsav észterek vagy polioxietilezett sztearinsav políolészterek. Az (I) általános képletű, találmányunk szerint alkalmazandó vegyületek ismertek és részben a kereskedelemben kaphatók, vagy ismert vegyületekből egyszerű, ismert alkilező vagy hidroxi-etilező reakciókkal, vagy szacharidcsoport hidrolitikus lehasításával előállfthatók. Rezorcinból vagy rezorcinszármazékokból kiindulva szintén vannak ismert, jól bevált módszerek a fent említett vegyületek előállítására (lásd a szerves kémia tankönyveit, például Fodor Gábor; Organische Chemie, 2. kötet, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1965. L. F. Fieser, H. Fieser: Lehrbuch der Organischen Chemie GmbH, Weinheim, Bergstrasse, 1957.) így az R2, R3 és R4 alacsony szénatomszámú ílkilcsoportokat a megfelelő fenotszármazékok átalakításával építhetjük be, gyengén lúgos vizes közegben, az ismert metilező illetve etilező szerekkel például dimetil-szulfáttal vagy dietil szulfáttal. A megfelelő hidroxi-etil-származékokat analóg módon a fenolszármazékok és etilén-oxid reakciójával állítjuk elő. Az esetleg kicsapódó reakciótermékeket ismert módszerekkel, például frakciónál! kristályosítással, vagy előnyösen kromatográfiás szétválasztással tudjuk elválasztani, de a találmányunk szerinti célra éppen olyan jól használhatjuk szétválasztás nélkül is. Ha rezorcinból illetve származékaiból kívánunk kiindulni, akkor a szintézissel éppen az (I) képlet szerinti megfelelő alkilált kalkont állíthatjuk elő a kiindulási vegyületek trihiroxi- vagy trialkoxi-acetofenonná történő átalakításával és ezek dialkoxibenzaldehiddel történő kondenzációjával. A szabad kalkont kívánság szerint protonkatalízissel ciklizálhatjuk egy (I) általános képletű megfelelő flavanonszármazékká, amit tovább alakíthatunk például salétromsavval, és a salétromsavas átalakítást követő hidrolízissel (I) általános képletű fiavonokká. Az (I) általános képletű vegyületek fényvédő hatása a Molsidomin esetében meglepő módon lényegesen jobb, mint a már fényvédő anyagként ismert kinolin-sárga élelmiszer-színezéké („Richtlinie für färbende Stoffe", 1962. 10. 23. E 104, kinoftalonszulfonsav). Ezt például a következő adatokkal bizonyíthatjuk. A 0,9%-os NaCI oldatban oldott 2 mg/ml koncentrá ciójú Molsidomin regressziós koefficiense szabványos megvilágítás esetén, fényvédő anyag nélkül 0,165, 10 mg/ml Troxerutin jelenlétében — 0,021; 10 mg/ml kinolin-sárga jelenlétében — 0,089. Az 1. ábrán bemutatjuk a Troxerutin előre nem várt, kitűnő fényvédő hatását a Molsidominra Az ábrából látható a Molsidomin lebomlása 0,9%-os NaCl-oldatban, 2 mg/ml kiindulási Molsidominkoncentráció esetén, Troxerutin nélkül (0 görbe), és 20 mg/ml Troxtrutin jelenlétében (1 görbe), természetes megvilágítási körülmények között (színtelen üveg, déli fekvésű napsütéses ablak). Ezen lebomlási görbékből adódó regressziós koefficiensek: Troxerutin nélkül — 6,34, Troxerutin jelenlétében — 0 95. Ezek az adatok számszerű, meggyőző bizonyítékát adják a kitűnő védő hatásnak. A 2. ábrán a Troxerutin védő hatását tablettázott készítményben mutatjuk be szabványosított megvilágítási feltételek mellett (SUNTEST készülékben). Látható hegy a Molsidomin hatóanyag (8 mg/tabletta) Troxerutin nélkül (0 görbe) 6 óra alatt a kiindulási mennyiség 52,5%-ára bomlik le, ezzel elleniében már 8 mg/tabletta Troxerutin hozzádadása (1 görbe) úgy lelassítja a lebomlást, hogy 6 óra után még a hatóanyag 91,3%-a megmarad és 80 mg/tabletta Troxerutin hozzáadása (2 görbe) után gyakorlatilag észrevehető hatóanyag-lebomlás nincs. Ha az (I) általános képletű vegyületek koncentrációját a Molsidomin-oldatban lépésenként csökkentjük, és minden esetben azonos megvilágítási feltételek mellett mérjük a Moslidomin lebomlást, akkor meg lepődve tapasztaljuk, hogy a fényvédő hatás a Troxerutin koncentrációjának csökkentésével csak nagyon lassan csökken. _ Bemutatunk egy példát a Molsidomin fény okozta bomlására 8 mg hatóanyagtartalmú, tablettázott készítményben, Troxerutin nélkül (a) és 8 mg (b) 0,8 mg (c), valamint 0,08 mg (d) tablettánként Troxerutin-mennyiség alkalmazásával. A 3 ábrán ábrázoljuk a mérési eredményeket. Az ábrából láthatjuk, hogy a fény hatására a kiindulási fázis után — amelyben a tablettában levő Molsidomin mennyisége ugrásszerűen csökken — a hatóanyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
