191708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorbinil előállítására 6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav rezolválásával
1 2 1. példa (RS)4-Amino-6-fluor-kronián4-karbonsav 78 g (0,33 mól) (RS)-6-fluor-spiro(kromán•4,4’-imidazolidin)-2'-5’-dion és 208,3 g (0,55 mól) Ba(OH)2. 8H20 585 ml vízzel készült kevert szuszpenziójál lassan, 3 óra alatt, forrásig melegítjük és 16 órán át forraljuk. A szuszpenziót 80°C-ra hűtjük, és 78 g porított ammónium-karbonátot adunk hozzá részletekben, 5 perc alatt. Az elegy mérsékelten habzik. 1,5 órás 80°C-on végzett keverés után az elegyet 60°C-ra hűtjiik és diatomaföldön keresztül szüljük, majd a szüredéket két alkalommal 100-100 ml forró vízzel mossuk. Az egyesített szürletet és mosólevet 200 ml térfogatra bepároljuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez 600 ml izopropanolt adunk és 7Öt>C-ra melegítjük, hogy a kivált szilárd anyag feloldódjon. A forró oldatot aktívszénnel kezeljük, diatomaföldön szűrjük és víz és izopropanol 1 : 1 arányú forró elegyével mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékot 200 ml térfogatra bepároljuk és három alkalommal 300—300 ml friss izopropanollal kirázzuk. A kapott sűrű szuszpenziót 200 ml további izopropanollal hígítjuk, 5°C-ra hűtjük 0,5 óra hoszszat granuláljuk, szűrjük, levegőn szárítjuk, így 63,6 g (91,2%), 252—253°Con bomlás közben olvadó terméket kapunk. 2. példa (RS)-6 Fluor4 -ureido -kromán-4-karbonsav A) módszer Az előző példában kapott termék 21,1 g-ját (0,1 mól) 250 ml vízben szuszpendáljuk. 16,2 g (0,2 mól) kálium-cianátot adunk hozzá részletekben. 2,5 perc alatt. A majdnem tiszta oldatot 22 órán át 23°C on keverjük, miközben az elegy pH-ia 6 8-ról 9,1-re emelkedik és tiszta oldatot kapunk, 19,0 ml tömény sósavat adunk az oldathoz 1 óra alatt (pH 3,2—3,5) és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, 150 ml vízzel mossuk, levegőn majd 18 óra hosszat 50—55°C-on vákuumban szárítjuk, így 20,0 g (79%) terméket kapunk. b) módszer 47.2 g (0,2 mól), az előbbi példában is alkalmazott kiindulási imidazolidint és 28 g (0,7 mól) nátrium-hidroxid pasztillát 600 ml vízzel 40 órán át forralunk. A reakcióelegyet 24°C-ra hűtjük és a PH t 6 sósavval 11,8-ről 5,0-re állítjuk be. 8-as pH- érték körül gázképződés figyelhető meg. Miután az elegyet 5 ös pH-n 20 percig kevertük, 32,5 g (0,4 mól) kálium-cianátot adunk hozzá két perc alatt és 20 órán át keverjük. A kismennyiségű kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, 50 ml vízzel utánamossuk. Az egyesített szürlet és mosófolyadék pH-ját 6 n sósavval 8,5-ről 4,0-re állítjuk. A kicsapódott cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, meleg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így 39,7 g (78%) 198—199°C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. A nátrium-hidroxidos hidrolízist végezhetjük 118°C-on és 1,89.10'' Pa nyomáson 18 óra hosszat. A kálium-cianátos reakció és az elkülönítés az előző bekezdés szerint végezve 38,8 g (76,4%), 199- 200°C-on bomlás közben olvadó cím szerinti terméket eredményez. Ha a nátrium-hidroxidot, 26,4 g 85%-os (0,4 mól) kálium-hidroxiddal helyettesítjük, és a forralást 22 óra hosszat végezzük, a fentiek szerinti kálium-cianátos reakció és elkülönítés 36,8 g (72,4%), 198-199°C-on bomlás közben olvadó, cím szerinti terméket eredményez. 3. példa D-(*)-(l -Fenetil)-ammónium-(S)-6-fluor4- -ureido-kromán-4-karboxilát Az előző példában kapott, cím szerinti vegyidet 10,0 g ját (29,4 mmól) 400 ml metanollal elkeverjék és 1 órán át 45 b 5°C-on tartjuk. 4 perc alatt 4,87 g (40,1 mmól) D-(+)-(l-fenetil)-amin 45 ml metanollal készült oldatát adjuk a híg szuszpenzióhoz, így tiszta oldatot kapunk. A fürdőt eltávolítjuk, az elegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, 16 órán át granuláljuk, és a nyers, cím szerinti terméket szűrjük, 6Ö°C-on levegőn szárítjuk, a hozam 6.4 e (86,6%), olvadáspont: 206-210°C,'[a] q = +54,3° (c = 0,3, metanol). A nyers, cím szerinti termék 6 g-ját 180 ml metanolban 40-50°C-on tartjuk 1 óra hosszat granuláljuk, szűrjük és levegőn szárítva 4.4 g (73,3%), 214—216°C-on olvadó terméket kapunk. [»Ijy = *69°C (c = 0,3, metanolban), az összhozam: 63j5%. A nyers termék anyalúgját bepárolva 8,3 g. a cím szerinti terméket és elsősorban D-(+)-(l -fenetil)-ammónium-(R)-6-fluor4-ureido-kromán4-karboxilátot tartalmazó elegyet kapunk, olvadáspont: 198—200°C, [ajg5 = -35,4°C (c = 0,5, metanol), amely alkalmas arra, hogy 6-fluor4-kromanonná visszalakítsuk. Egyik lehetőség szerint ezt a sókeveréket etil-acetát és víz között megosztjuk, miután a pH-t 10-re állítottuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és az opitikailag aktív amint bepárlással kinyerjük. A vizes fázis pH-ját ezután sósavval 1—2-re állítjuk és friss etil-acetáttal extraháljuk az oldatot. A szerves fázist kismennyiségű vízzel többször mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után (R)- és (RS)-6-fIuor4-ureido-kromán4-karbonsav elegyét kapjuk. 4. példa Szorbinil Az előző példa szerinti vegyidet 4,3 g-ját (11 mmól) 30 ml jégecetben szuszpendáljuk és 2 órán át 93öC-on tartjuk. A kiindulási anyag 15 perc alatt feloldódik. Az elegyet 60°C-ra hűtjük és 10 ml-re bepároljuk. 21,5 ml 50°C-os vizet adunk hozzá és így 3,5-es pH-jú szuszpenziót kapunk. 5 perc eltelte után a pH-t 4 ml 4 n nátrium-hidroxiddal 4,5-re állítjuk (a hőmérséklet már 28°C) és az elegyet 30 perc alatt 20°C-ra hűtjük. Szűrés után 2,35 g (90,3%) aránylag tiszta-szorbinilt kapunk, olvadáspont: 238-24PC, [a]£* = +52,7° (c = 1, metanol). A szorbinilt úgy tisztítjuk, hogy 2,2 g-ját 27.4 ml forró acetonban oldjuk, forrón szűrjük, és az anyalúgot 13 ml-re bepároljuk. A kapott szuszpenziót lassan, 17,2 ml hexánnal kétszer felhígítjuk és 13 ml-re bepároljuk. Szűrés és levegőn való szárítás után 1,924 g (87,5%) tisztított szorbinilt kapunk, amely 239,5—242,5°C-on olvad, Mfj = +54,5°C (c = 1, metanol) 56,2 a aránvlag. tiszta szorbinilt (olvadáspont: 237-24rc, ia]|p) = ♦52,3°C, (c * 1, metanol)). 191 708 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
