191708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorbinil előállítására 6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav rezolválásával
1 2 A találmány tárgya javított eljárás szorbinil előállítására. Az (I) képletű S-6-fluor-spiro(kromán4,4’-imidazolidinil)-2’,5’-dion, amelyet S-2,3-dihidro-6-fluor-spiro-(4H-l-benzopirán-14,4’ imidazolidin)-2’,5’-dionnal is neveznek, (USA neve szorbinil), igen hatásos aldóz-reduktáz gátló, amely a krónikus diabétesz mellitusz szövődmények gyógyításában különösen jelentős (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Szorbinilt eddig a (II) képletű, megfelelő racém 6-fluor-spiro(kromán4,4’-imidazolidin)-2’5 ’-dión rezolválásával állították elő, a rezolválást a nagyon toxikus brucinnal és nagy mennyiségű oldószerben végezték (4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Meglepő módon azt találtuk, hogy a (III) képletű 6-fluor4-uHdo-kromán4-karbonsav prekurzor D-(*)-(fenetil)-amin vagy L-(-)-efedrin só formájában való rezolválása, majd jégecetben végzett egyszerű ciklizálása javított szorbinil előállítási eljárásnak bizonyul. A racém prekurzort a feati, (II) képletű racém imidazolidinből a (IV) képletű aminosav közbenső terméken keresztül könynyen előállíthatjuk. Dy módon, sokkal kisebb oldószertérfogattal és könnyen hozzáférhető és aránylag olcsó optikailag aktív aminokkal dolgozva kiváló hozammal állítjuk elő a szorbinilt. Ugyanakkor a nagyon toxikus rezolválószer alkalmazását elkerüljük. Az eljárás hatékonyságát tovább növelj hogy a nemkívánt enantiomert az anyalúgokból elkülönítjük és a 6-fluor4-kromanon prekurzoron keresztül friss racemáttá alakítjuk. Újabban a szorbinilt egy másik úton is előállították (Sarges, 4 286 098 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E módszer szerint a szükséges kíralitást a szintézis során alakítják át. A találmány tárgya eljárás szorbinil előállítására, amely a következő lépésekből áll: — a (III) képletű racém vegyületből az (V) képletű D-(+)-(l -fenietil)-aminnal vagy a (VI) képletű L-(-)-efedrinnel kristályos S-6-fluor4-ureido-kromán4-karbondiasztereomer sóját különítjük el majd — fenetil-amin- vagy efedrinsót fölöslegben levőjégecetben szorbinillé ciklizáljuk. A találmány szerinti eljárás könnyen megvalósítható. Racém 6-fluor4-ureido-kromán4-karbonsavat (6-fluor4-kromanonból Sarges módszerével állítható elő, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) D-(+)-(l-fenetil)-aminnal vagy L-(-)-efedrinnel alkalmas oldószerben reagáltatunk. Az amint és savat általában 1 :1 mólarányban alkalmazzuk, de az amin mennyisége a savra számított 0,5 mólnyj mennyiség és nagy felesleg között változhat. A racém szabad sav kicsapódásának elkerülése érdekében előnyös 1 mól savhoz legalább körülbelül 1 mól amint használni. Az oldószer általában valamilyen szerves oldószer. Bármely amin esetében a metanol különösen megfelelő. Ha aminként efedrint használunk, az aceton is előnyös oldószer. Egyszerű kísérletekkel kiválaszthatók a találmány szerinti eljáráshoz használható további oldószerek. A sókat általában melegítés közben, 40°C és 100°C, előnyösen 40°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten képezzük. Nem lényeges, hogy bármely szakaszban az oldódás teljes legyen, azaz a só már kristályosodhat azelőtt, mielőtt a (III) képletű kiindulási racém sav teljesen feloldódott volna. A kristályos rezolvált sót a hőmérséklet például 0-40°C-ra való csökkentésével és kívánt esetben a termék 1 —24 órán át szobahőmérsékleten való keverése után különítjük el. Ha a rezolvált sót tovább kívánjuk tisztítani, az eredetileg elkülönített sót ugyanabban vagy más oldószerben szuszpendáljuk vagy átkristályosítjuk, amint azt fentebb vázoltuk. A rezolvált sót kívánt esetben standard módszerrel, savanyítást követő extrakcióval savvá alakítjuk. A rezolválószert kívánt esetben a vizes traffinátumból standard módon végzett lúgosítással és extrakcióval visszanyerjük. A rezolvált szabad savat vagy előnyösen annak amin sóját jégecetben 70—110°C hőmérsékleten könnyen szorbinillé ciklizáljuk. Ez a lépés gőzfürdőn, 90—100°C-on kényelmesen elvégezhető. A reakcióhoz szükséges, (III) képletű racém ureido-karbonsavat teljes szintézissel, például úgy állítjuk elő, hogy a 6-fluor4-kromanont Strecker-szintézissel a (IV) képletű aminosawá alakítjuk amelyet aztán N-amino-karbonilezünk. A közbenső termékként használt (IV) képletű savat előnyösen a (II) képletű racém hidantoinból kapjuk, amelyet viszont Sarges módszerével 6-f!uor4-kromanonból egy lépésben állítunk elő (4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (II) képletű hidantoinnak a (IV) képletű aminosawá való alakítása különböző vizes, bázisos körülmények között végezhető. Alkalmas bázisok a nátrium-, kálium- és bárium-hidroxid, amelyeket feleslegben (például 1 mól hidantoinra 2-4 mól bázis) vízben és 75—100°C-on, előnyösen a forrás hőmérsékletén alkalmazzuk. Az előnyös bázis a nátrium-hidroxid, I mól hidantoinra számítva 4 mól mennyiségben. Az aminosavat semlegesítéssel vagy savanyítással és az oldószer eltávolításával különíthetjük el. Mivel az aminosav nagyon jól oldódik vízben, előnyös, ha az aminosav N-amino-karbonilezését in situ, azaz elkülönítés nélkül végezzük. így az aminosavat tartalmazó vizes reakcióelegyet egyszerűen semlegesítjük, előnyösen enyhén savassá tesszük és alkálifém-cianát feleslegével reagáltatjuk. A kapott, (III) képletű ureido-származék savanyításra könnyen kiválik. A 6-fluor4-kromanon-ból kiinduló szorbinil előállítási eljárás hatékonyságát nagymértékben növeli a szorbinil prekurzor nyers enantiomerjének az anyalúgból való elkülönítése, előnyösen az amin rezolválószer elkülönítése is, amelyeket standard technikával, lúgosítással és extrakcióval végezzük, majd az enantiomer anyagot a későbbiekben leírt módszerrel 6-fluor-kromanonná ciklizáljuk. A találmányt a következő példák szemléltetik, az azonban nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik az ezen példákban leírt részletekre. Ahol a hőmérsékleti értékeket nem adjuk meg, szobahőmérsékleten dolgozunk. Ahol a bepárlás körülményeit nem adjuk meg, ott az oldószer eltávolítása vákuumban történik. 191 708 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 2
