191702. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-aril-5H--2,3-benzodiazepinek előállítására
1 2 191 702 Vegy illet (példa száma) L táblázat Antiagresszív hatás (Fighting behaviour") vizsgálata egéren ED50 mg/kg p. os. relatív erősség* 5. 45 1,4 16. 45 1,4 25. 36 1,8 29. 12 5,3 31. 40 1,6 32. 30 2,1 33. 16 4,0 34. 40 1,6 35. 40 1,6 36. 40 1,6 38 15 4,3 49. 50 1,3 50. 30 2,1 51. 22 2,9 53. Grandaxin 35 1,8 (tofizopam) 64 1,0 * a Grandaxinra vonatkoztatva EDTM az a dózis, amely a verekedő állatpárok lenéi megszünteti az agresszivitást. A találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük. 1. példa l-(3-Klór-fenil )4 -metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3- •benzodiazepin 2,0 g (6 mmól) 2-acetonil-3’-klór4,5-dimetoxi-benzofenont 7 ml izopropanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 1,86 g (36 mmól) 100%-os hidrazinhidrátot adunk és oldat keletkezéséig kévé rtetj ük (kb. 5—6 perc), majd az oldatot 82 órán keresztül 25°C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután 7 ml vizet, majd jegesvizes hűtés közben 1,8 g (30 mmól) jégecetet adunk. A világossárga 5 10 15 20 25 30 35 után szűrjük, 3-szor 1 ml 50%-os izo pro pan óllal mossuk és 60 - 80 °C-on szárítjuk. Súlya: 1,67 g (84,8%) op.: 166-168ÖC. A nyersterméket 17 ml izopropánolból átkristályosítjuk. 10—15 órán át hütjük, 5°C-on, szűrjük, 3x1 ml izopropanóllal mossuk és 60-80°C-on szárítjuk. Hozam 1 5 g (80,7%), színtelen, fénylő kristályok. Op.: 167-169~T. A példa vegyületének sósavas sója 1 35-187°C-on, a brómhidrogénsavas sója 198— 230°C-on bomlik. Az 1. példa szerinti vegyidet előállításával kapcsolatban a 2. táblázatban bemutatunk kísérleteink közül néhányat, amelyekben a benzofenon-származék és a hidrazinhidrát mólarányát a hőmérsékletet, a reakcióidőt és a közeget (oldószert) változtattuk: 2.táblázat Benzofenon-Hőmér-Reak-Hozam származék Oldóséklet ció %-hidrazinhidrát szer °C óra (mólarány) 1 :5 iPrOH 25 48 80,2 1 :5, iPrOH 25 72 84,2 1 :5 iPrOH 25 168 83,7 1 :6 iPrOH 25 168 84,8 1 :6 Me OH 25 72 82,8 1 :6 DMF 100 1 80,2 1 :S Dioxán 25 72 82,2 2—23. példák Az 1. példában leírt eljárást további (II) általános képletű diketonokra alkalmazva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő, amelyeket a 3. táblázatban olvadáspontjukkal és az átkristályosításhoz használt oldószer, illetve oldószerkeverék feltüntetésével jellemzőnk (a 3—5. táblázatok rövidítései: Me: metanol, DMF: dimetilformamid, EtOAc:etilacetát), 3. Táblázat Példa R R, T£T * R-jOp (°C) (Átkristályosítószer) 2. 4-klór-fenil H Me ~Me---~ à 20S—lÎü'Çei ân ol ) ----------3. 3,4-dimetoxi-fenil H Me Me 157—159 (absz. etanol) 4. 3-klór-fenil Me Me Me 162—164 (izopropanol) 5. 2-klór-feniI Et Me Me 150—152 (zopropanol) 6. fenil H Me Me 151-152 (izopropanol) 7. 2-klór-fenil H ' Me Me 137—139 (izopropanol) 8. 3-fiuor-fenil Et Me Me 122—124 (etanol-víz) 9. 1 -naftil H Me Me 178—180 (etanol-víz) 10. 2-naftil H Me Me 198—200 (izopropanol) 11. 3-trifluormetil-fenil H Me Me 133—135 (etanol-viz) 12. 2-nitro-fenil H Me Me 158—160 (absz. etanol) 13. 2-furil H Me Me 156-158 (DMF-viz) 14./HC!/ 2-tienil H Me Me 189-191 b. (etanol-aceton) 15. 4-nitro-fenil H Me Me 238-240 b( DMF) 16. 4-izopropoxi-fenil H Me Me 157—159 (izopropanol) 17. 3-nitro-fenil H Me Me 196-198 b. (DMF) 18. 3-metoxi4-izopropoxi-fenil H Me Me . 141—143 (izopropanol-éter) 19. 3-metoxi4-nitro-fenil H Me Me 202—204 b (etanol) 20. 3-nitro-fenil H Et Et 178—180 (absz. etanol) 21. 3-nitro4-klór-feníl H Me Me 212-214 b (DMF) 22. 3-meti!4-nitro-fenil H Me Me 196-198 (DMF-etanol) 23. 3-nitro 4-me til-fenil H Me Me 212-213 (DMF-etanol) 4
