191702. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-aril-5H--2,3-benzodiazepinek előállítására
1 2 is — oxo-reagensekkel pl. hidrazinhidráttal úgy reagálnak, hogy csak a reakcióképesebb alifás keto-csoport lép reakcióba és alakul át, pl. monohidrazinná. Az aromás keto-csoportok csekély reakciókészségét bizonyítja az a tény is, hogy a csak aromás ke to-cső portot tartalmazó vegyületek, mint a benzofenon és a benzofenon-származékok, csak igen erélyes körülmények között adnak jó hozammal Schiff-bázisokat. így a benzofenont 150°C-on 6 órán keresztül kell bombacsőben reagáltatni hidrazinhidráttal, hogy benzofenon-hidrazon keletkezzen (J. Prak. Chem. (2) 44. 194 /1891 /), vagy például a 2-amino-5-klór-benzofenon oximjának elkészítéséhez forró etanolban 22 óra szükséges (J. Am. Chem. Soc. 82,475 /1960/). Az irodalmi adatokkal szemben azt találtuk, hogy a (II) általános képletű iaszimmetrikus lükeionokból hidrazinhidráttal egy lépésben jó hozammal képződik a benzodiazepin-gyűrű. Tehát a találmány műszaki előítélet leküzdésén alapul. Ugyanis a kiindulási diketonok ÍR- és *H-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok alapján nyílt diketonok, és bennük spektroszkópiai módszerekkel még nyomokban sem mutatható ki gyűrűs tautomer. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - ahol R,.Rj, R2 és R^ jelentése a fenti — 5H-2,3-benzodiazepinek és gyógyászatilag felhasználható savaddiciós sóik előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű 1,5- -diketon 1 mólját — ahol R, R., R2 és Ro jelentése a fenti - 3-7 mól hidrazmfiidráttal -20 és *110°C közötti hőmérsékleten oldószerben reagáltatjuk és az így kapott bázist kívánt esetben gyógyászatilag felhasználható savval savaddiciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben az így kapott sóból felszabadítjuk a bázist és kívánt esetben egy másik savval savaddiciós sót képzünk. Oldószerként poláris vagy apoláris oldószereket, előnyösen 1-5 szénatomos alkoholt, dioxánt, tetrahidrofuránt, diklórmetánt, kloroformot, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, piridint vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű diketont 1 -5 szénatomos alkoholban szuszpendáljuk, és keverés közben 98—100%-os hidrazinhidráttal —20 és +30°C között, célszerűen szobahőmérsékleten 48-96 órán át reagáltatjuk. Majd a hidrazinhidrát-felesleg nagyrészét ecetsavval semlegesítjük, és a kivált terméket hűtés után szűréssel elkülönítjük. Kívánt esetben az így kapott terméket átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint a (II) általános képletű lükeionokat magas hőmérsékleten, például 78-100°C- on, rövid ideig, például 10 perc — 1 órán át, reagáltatjuk 98-100%-os hidrazinhidráttal. Ebben az esetben a jó hozammal kapott nyersterméket át kell kristályosítani. Az átkristályosítást előnyösen alkoholból, dimetilformamidból, acetonból, vízből vagy ezek keverékéből végezzük. A találmány szerinti eljárás hozama 80-85%. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben újak. A következő irodalmi utalásokban leírtak alapján állíthatók elő: Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 52 (1067), 57, 181 (1968), Zh. Organ. Khim. 2, 1492 (1955) C. A. 66, 46286 p (1967), 2, 1499 (1966), C. A. 66, 46287q (1967), Doki. Akad. Nauk 166, 359 (1966), Khim. Geterotskl. Soedin. 1970, 1003, 1308, 1971, 730, C. A. 74, 12946d, 76293w (1971), 76, 25035x (1972), 1976, 1484, C. A. 86, 10630t (1977), 1981, 1608, C. A. 96,142656z (1982). A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket bázis formájában kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a bázist valamely alkalmas oldószerben, például metanolban, izopropanolban vagy dietil-éterben feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk a megfelelő savat vagy annak valamely alkalmas oldószerrel készült oldatát. A sókat közvetlen szűréssel vagy adott esetben az oldószer ledesztillálása útján különítjük el. Némely nyers bázis közvetlen átkristályosítással nem tisztítható, ezért célszerű a fenti módon készített tiszta savaddiciós sójából a bázist felszabadítani. Az (I) általános képletű bázisokat oly módon szabadítjuk fel sóikból, hogy az adott sót például vízben. metanolban, etanolban vagy ezek elegy ében oldjuk, az oldatot szerves bázissal, például trietil-aminnal vagy piridinnel, vagy szervetlen bázissal, például vizes nátrium-hidroxid- vagy ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a szabaddá vált bázist szűréssel elkülönítjük. Az ilyen módon nyert tiszta bázisból a fentiekben ismertetett módon kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval másik savaddiciós sót készíthetünk. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek az ismertekhez hasonlóan értékes központi idegrendszeri (CNS) hatásokkal rendelkeznek. Az antiagresszív hatás vizsgálatát a „Fighting behaviour” teszttel (J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 /1959/) végeztük. A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban foglaltuk össze. Referensként a forgalomban lévő Grandaxint (tofizopam, azaz l-/3,4-dimetoxi-fenil/4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-l ,3-benzodiazepin) alkalmaztuk. A táblázat adataiból látható, hogy ezen a teszten számos vegyidet meghaladja a Grandaxin hatékonyságát. Az (I) általános képletű vegyületek közül néhányan jelentős altató hatással rendelkeznek. Leghatékonyabbak közülük a 24. példa szerinti vegyület, az l-(3-klór-fenil)4-metil-7,8-dietoxi-5H-2,3- -benzodiazepin; amely rágcsálókon ekviaktív a közismert 1,4-benzodiazepin-származékkal, a nitrazepammal (7-nitro-5-fenil-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on). 191 702 5 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 3
