191702. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-aril-5H--2,3-benzodiazepinek előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás a részben új (I) általános képletű 4H-2,3-benzodiazepin-származékok — ahol R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenllcsoport, amely 1-3 azonos vagy különböző, egymástól független helyettesítőt hozdozhat, helyettesítőként halogénatom, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, vagy nitrocsoport állhat, továbbá naftil-, furil - vagy tienil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, R2 és R^ azonos vagy különböző és jelentése 1 -8 szénatomos alkil-csoport vagy R2 és R^ együttesen metil-csoportot is jelenthet és gyógyaszatilag felhasználható savaddiciós sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületekben az alkil- és alkoxi-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, a halogénatomok pedig fluor-, klór- vagy brómatomok lehetnek. A fentieknek megfelelően az (I) általános képletben R például fenil-, 3-klór-fenil-, 4-fluor-fenil , 4-bróm-fenil-, 3,5-diklór-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-t-butil-fenil-, 2-klór4-metil-fenil-, 3- trifluor-metil fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxl-fenil-, 3-metoxi4-izopropoxi-fenil-, 2-, 3- vagy 4- nitro-fenil-, 3-nitro4-klór-fenil-, 3-nitro4-metil-fenil-, 3-nitro4-metoxi-fenil-, 2-hidroxi-3-metoxi-fenil-, 2-nitro4,5-dimetoxi-fenil-, ' 1 vagy 2-naftil-, 2-furil- vagy 2-tienil-csoportot jelenthet. RI jelerrtése metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy butil-csoport, R2 és R, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy oKtil-csoport lehet. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben újak. Az (I) általános képletű 5H-2,3-benzodiazepinek körében ismertek azok a vegyületek, melyekben R jelentése helyettesítetlen fenil-csoport vagy 2- vagy halogénatommal vagy 1 vagy 2 hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-cső port, továbbá naftil-, furilvagy tienil-csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos állal-csőport, R2 és R^ jelentése 1-5 szénatomos alkil- csoport vagy együttesen metilén-csoport 179 018 lajstromszámú magyar és 879 404 sz. belga szabadalmi leírások). Az (I) általános képletű vegyületek előállítására az irodalomban több eljárás ismeretes: 1. A 155 572 és a 179 018 lajstromszámú magyar, a 3 736 315. sz. egyesült államokbeli, az 1 202 579 sz., és az 1 334 271 sz. nagybritanniai szabadalmi leírások és a Chem. Bér. 107, 3883 (1074) szerint a megfelelő (I) általános képletű diketonból hidrazinhidráttal 60-120°C-on mono.hidrazont készítenek, majd sósavas alkohollal gyűrűt zárnak és a sósavas sóból a bázist felszabadítják. Ezen eljárás első két lépése összevonható, ha a (II) általános képletű vegyületeket hidrazin-monohidrénkloriddal reagáltatják és az így nyers sósavas sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítják (Chem. Bér. 107, 3883 119741). 2. A 179 018 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett másik eljárás értelmében a (II) általános képletű diketonokból is előállítható 2-benzopirilium-sókat reagáltatják hidrazinhidrát-felesleggel (585 714. sz. svájci, 1 334 271 sz. nagybritanniai, 3 736 315. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírások, Chem. Bér. 107, 3883 /1974/). 3. Egy további ismert út az 5H-2,3-benzodiazepinek előállítására abban áll, hogy a 2-formil-, 2-alkanoil-, 2-aroiI-szliroIokból vagy -sztilbénekből tozilhidrazonokat készítenek, rpelyek nátrium-vegyületeiből termikus bontással ct-/0-al ke nil -aril /-dia - zoalkánok keletkeznek, amelyek 1,7-elektrociklikus gyűrűzáródással lH-2,3-benzodiazepinekké alakulnak. Az utóbbiak nátrium-etiláttal 5H-2,3-benzodirzepinekké rendezhetők át (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1972, 823, J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 2543 1080, 1718, 1984, 849). Ezen az úton előállított benzodiazepinnek a 4-es helyzetben — az álta lünk igényelt eljárással előállított vegyületektől eltérően — hidrogénatomot vagy aril-csoportot tartalmaznak. A fenti eljárások hátrányai, az alábbiakban foglalhatók össze: a. ) Az (I) általános képletű 1-es helyzetben aril-szubsztituenst tartalmazó 5H-2,3-benzodiazepinek az 1—2. szintézis úton közvetlenül általában nem, csak legalább kétlépéses reakcióval állíthatók elő (monohidrazon készítés + gyűrűzárás vagy 2-benzop rilium-só készítés ♦ gyűrűzárás). Ezek a lépések ■minden esetben erős savat és különleges technikai berendezéseket (pl. saválló készülék) igényelnek. Ezen eljárásokkal elérhető termelés max. 60%. b. ) Az 1. eljárás másik hátránya abban áll, hogy a bázisokhoz csak a savaddiciós sókon keresztül juthatnak el. A gyógyszerkészítmények szempontjából viszont előnyösebbek a bázisok, mivel a benzodiazepinek gyenge bázisok lévén csak erős savakkal képeznek sókat, amelyek erősen savanyú kémhatás úak. c) A 3. eljárás gyakorlati jelentősége csekély, mivel maguk a kiindulási 2-acil-sztirol-származékok is csak többlépéses reakcióval készíthetők, továbbá a tozilhidrazonkészítés és a nátrium-etilátos reak dóval növeli a lépések számát és erősen csökkenti a hozamot. A találmány célja a fenti Ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével egyszerűbb, iparilag is megvalósítható eljárás kidolgozása, amely magas hozammal nagytisztaságú végterméket eredményez. A találmány alapja az a felismerés, hogy a (II) általános képletű diketonokból — ahol a szubszti- 1 uensek jelentése a fentiekben megadott — hidrazinhidráttal közvetlenül, egy lépésben sav jelenléte nélkül, kíméletes körülmények között, jó hozammal, megfelelő tisztaságban előállíthatok az (I) általános képletű 5H-2,3-benzodiazepinek. Ez a felismerés azért meglepő, mert a technika jelenlegi állása szerint 1,5-diketonokból hidrazinhidráttal egy lépésben csak olyan (I) általános képlet alá nem tartozó 5H-2,3-benzodiazepinek állíthatók elő, amelyek 1-es helyzetben hidrogénatomot vagy alkil-csoportot tartalmaznak. Továbbá a fenti irodalmi adatok tanúsága szerint (Chem. Bér. 107 , 3883 (1974) 155 172 sz. magyar, 3 736 115 sz. egyesült államokbeli, 1 202 579 és 1 334 271 sz. nagybritanniai szabadalmi leírások) az olyan 1,5-diketonok, amelyek egy alifás és egy aromás keto-csoportot tartalmaznak — ilyenek a találmány szerinti (II) általános képletű kiindulási vegyületek 91 702 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
