191683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
i 2 . A találmány tárgya új eljárás az ismert (1) általános képlett) cefem-vegyuletek előállítására. Az (1) általános képletben R jelentése amino-tiazolil- vagy amino-tiadiazoiilcsoport, Rl jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, A jelentése pimlinio-, ciklopenteno-piridino-, cikloliexeno-piridiuio-, nv ' :l piiidinio-, kinolinio-, metil-kinolinio- vagy i/okinolinioesopoit A találmány szerint az (I) általános képletéi vegviiletek előállít halták, ha egy (II) általános képletéi vegyiiletet, a képletben R1 jelentése a fenti, R7 egy olyan csoportot jelent, amely az A csoport jelentésébe eséí bázissal kicserélhető, R8 jelentése hidrogénatom vagy egy aminovédőcsoport, egy, az A csoport alapját képező bázissal reagáltatunk alkatrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilán. előnyösen trirnetil vagy trietil-jód-szilán jelenlétében, és a képződött (111) általános képletéi vegyületen, a képletben R1, R8 és A jelentése a fenti, a) az esetleg jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, és b) az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IN) általános képletéi vegyültetct, vagy annak reakcióképes származékát egy (IV) általános képletéi 2-szin-oxi-imino-ecelsavval, a képletben R és R2 jelentése a lenti, vagy ennek kaibonilesoportján aktivált származékával reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás során különösen előnyös a trinietil-jód-s/ilán alkalmazása. A kiindulási anyagként használt vegyületek a/ irodalomból ismertek, vagy irodalomban ismert eljárásokkal előállíthatok (lásd a 27 16 707 és 31 18 732 DE közrebocsálási iratokat, vagy a P 32 07 840, P 32 47 613 és P 32 47 614 DE szabadalmi bejelentések). Az R7 csoport jelentése előnyösen rövid szénláncú, előnyösen I 4 szénatomos, alifás karbonsavak aeiloxicsoportja, például acetoxi- vagy propionilnxi-, különösen acetoxicsoport, melyek adott esetben szubs/tituálva lehetnek, például klór-acctoxi- vagy accld-acetoxicsoport Az R7 csoport jelenthet más csoportokat is, például karbamoiloxicsoportot. Az EP 64 740 szabadalmi leírásból és a P 32 07 840.4 DE szabadalmi bejelentésből ismert, hogy azok az él) általános képletéi vegyületek, melyek képletében R egy 2•amino-tiazol-4-iksoportot jeleni, és ezek fiziológiailag elfogadható sói kitűnő antibakteriális hatással rendelkeznek mind Gram-po/.itív- mind hiam-ncgatív bakteriális csírák ellen. Ezek a vegyüietek előállíthatok például a (II) általános képletéi vegyulctckböl a (111) általános képletéi vegyületeken keresztül, melyek a ( II) általános képletéi vegyületekbői nyerhetők, a megfelelő bázissal végzett közvetlen átalakítással, vízben vagy vizes elegyben, majd a (IV) általános képletéi savval végzett acilezéssei. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásnál az ([) általános képletű végtermék meglepően nagy kitermeléssel állítható elő, ha a nukleofil csereátalakítást a (II) általános képletéi vegyületen úgy végezzük, hogy kezdettől fogva az (I) általános képlet A csoportjának alapját képező bázis, és egy 14 szénatomos Irtalkil-jód-szilán, előnyösen trinietil-jód-s/ilán, feleslegében dolgozunk, és a képződött (Hl) általános képletű vegyületet végül a (IV) általános képletű vegyüleltei aciiezzük. Az eljárás foganatosítása során a (II) általános képletű vegyidet alkalmas oldószerben felvett oldalához, vagy s/uszpenziójához hozzáadjuk az A csoportnak megfelelő bázist, majd a trimelil-jód-szilánt. A trimetii-jód-szilán helyett alkalmazhatunk például egy jódból és hexametil-diszilánból álló reakcióelegyet is. melyet előzőleg mintegy 60 120°C közötti hőmérsékleten az irodalomban ismert módon reagáltatunk, melynek során Irimetil-jód szilán keletkezik. Trimetil jód szilán helyett ugyan ilyen jó eredmények érhetők el (linietil jikl-s/iláuna! is, amely az irodalomban ismert módun állítható elő. A reakció hőmérsékletéi mintegy 5 (’ és >100'T kö/é, előnyösen 10 80°(' ko/é állítjuk be. Alkalmas inert aprotikus oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így a melilénklorid, kloroform, diklóretán, triklórelán, s/énteliaklorid, vagy röviil szénláncú alkilnitriiek. Így acetonitril, vagy propionitril, valamint a frigének, különösen a metilénklorid. Az A csoportnak megfelelő bázis mennyisége a sztöchiometriai mennyiség és húszszoros felesleg között lehet. Előnyösen azonban olyan mennyiségben alkamazzuk, hogy a keletkező liidrogénjodid mennyisége lekötődjön, és még legalább 1 mól, előnyösen 2-5 mól bázis maradjon a szubsztitúcióhoz. Mivel a (II) általános képletű vegyidéiben a kicserélendő R7 csoport mellett más funkciós csoportok, így, karboxiesoportok is reagálnak, a trimetil-jód-szilánnal, ez. utóbbit legalább 2-15-szörös, előnyösen 3-10-szcres feleslegben alkalmazzuk. Az ilyen fajta funkciócsoportok egy szililező szer, például bisz-trimetil-szilil-acetamid, bisz-trimetil-szilil-trifluor-acetamid, trimetil-klór-s/ilán, Irexamctil-diszilazán vagy bisz-trimetil-szilil-karbamid hozzáadásával előszililezhctők, bázis, előnyösen az A csoportnak megfelelő bázis fenti mennyiségének jelen- vagy távollétében. Ezután a trimetil-jód-szilánt legalább sztöchiometriai mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 2-I0-szeres feleslegben adjuk hozzá. 191 683 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
