191683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
1 2 Abban az esetben, ha az (I) általános képlet A csoportjának megfelelő bázis funkciós csoporttal, például hidroxilcsoporttal, vagy ehhez hasonló csoporttal rendelkezik, ezt előnyösen a fent megnevezett szililező szerekkel előszililezzük, és ezután visszük reakcióba. A (III) általános képletű reakciótermékek a vizes fázisból például víz vagy vizes ásványisav, így hígított HCl, HBr, HJ vagy H2SO4, hozzáadásával a szokásos módon, például a vizes fázis fagyasztva szárításával, kromatorgráfiával, szerves oldószerrel végzett kicsapással vagy nehezen oldódó só, például hidrojodidsó formájában történő kjsózással izolálhatók. A (III) általános képletü vegyületeket végül (VI) általános képletü karbonsavakkal acilezzük, mielőtt a kicserélődési reakció előnyösebb foganatosítása céljából esetleg jelenlévő R8 aminovédőcsoportot, például a terc-butil-, benzil-, tritil-, benzhidril-, formil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, szulfo-, vagy dimetilamino-metiléncsoportot a szokásos módon eltávolítjuk. Ha acetilező szerként magát a (IV) általános képletű karbonsavakat használjuk, úgy célszerűen kondenzáló szer, például egy karbamid, így N,N -diciklohexil-karbodiimid jelenlétében dolgozunk. A (IV) általános képletű karbonsavak különösen előnyösen aktiválhatok bizonyos karbonsavamidokkal és például foszgénnel, foszforpentakloriddal, tozilkloriddal, tionil-kloriddal vagy oxálkloriddal kezelve, a 28 04 040 DE szabadalmi leírásban ismertettt módon. A (IV) általános képletű karbonsavak előnyös aktivált származékai továbbá a halogenidek, különösen a kloridok, melyeket a szokásos módon, például halogénező szerrel, így foszforpentakloriddal, foszgénnel vagy tionilkloriddal állítunk elő a cefalosporinkémiában ismert kíméletes reakciókörülmények között. A (IV) általános képletű karbonsavak aktivált származékaként alkalmazhatók a fentieken kívül az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok, aktivált észterek és tioészterek melyek aktiválhatok, p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, metilén-ciánhidrinnel, N-hidroxi-szukcimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel, előnyösen 1-hidroxi-benzotriazollal, 6-klór-l-hidroxibenzotriazollal vagy 2-merkapto-benztiazollal. Vegyes anhidridként különösen előnyösek a rövid szénláncú alkánkarbonsavakkal, például ecetsavval, első sorban a szubsztituált ecetsavval, például triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy cián-ecetsawal képzett vegyes anhidridek. Különösen előnyösek továbbá az olyan szénsavfélészterek, amelyek például az aminocsoportján védett (IV) általános képletű karbonsavak és klór-hangyasav-benzilészter, -p-nitrobenzilészter, -izobutilészter, -etilészter vagy -allilészter reakciójával nyerhetők. Az aktivált származékok alkalmazhatók külön izolált vegyület formájában, vagy előállíthatók in situ is. A (III) általános képletű cefemszármazékok és a (IV) általános képletű karbonsav vagy aktivált származéka reakcióját általában inert oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, előnyösen metilénklorid vagy kloroform, éterek, így dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, így aceton vagy butanon, amidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid vagy piridin, vagy ezek keveréke. Ez különösen akkor előnyös, ha a (III) általános képletű cefemvegyületet a (IV) általános képletű karbonsav in situ előállított aktivált származékával reagáltatjuk. A (III) általános képletü cefemvegyületek és a (IV) általános képletű karbonsavak vagy aktivált származékai reakciója során a hőmérsékletet mintegy -80°C és mintegy +80°C közé, előnyösen —30°C és +50°C közé, különösen mintegy -20°C és szobahőmérséklet közé állítjuk be. A reakcióidő a reagensektől, a hőmérséklettől és az oldószertől, illetve az oldószerelegytől függ, és általában mintegy 1/4 és mintegy 72 óra közé esik. A savhalogenidekkel végzett reakciót adott esetben savmegkötő szer jelenlétében végezzük a keletkező hidrogénhalogenid megkötése céljából. Savmegkötőszerként előnyösen alkalmazhatók a tercier aminok, így trimetilamin vagy dimetilanilin, szervetlen bázisok, így káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát, vagy alkilénoxidok, így propilénoxid. Előnyös lehet katalizátor, így a dimetilaminopiridin alkalmazása is. Ha a (III) általános képletű vegyületek aminocsoportja reakcióképes származék formájában van jelen, úgy ez a származék az amidálási reakciók irodalomban ismert származéka lehet. Ilyenek lehetnek például a szililszármazékok, melyek a (III) általános képletű vegyületek és egy szililvegyület, így trimetilklórszilán vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamid reakciójával állíthatók elő. Ha az aminocsoportján aktivált vegyülettel dolgozunk, ügy a reakciót előnyösen inert oldószer, így metilénklorid, tetrahidrofurán vagy dimetilformamid jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárást a következő példák világítják meg közelebbről, anélkül azonban, hogy a találmány a megadott példákra korlátozódna. I. példa 7-[2-(2 -amino tiazol-4-il)-2 -szin -metoxiimino-ace tamido]-3-[2,3-ciklopenteno-1 -piridino)-metil ]-cef-3 -em-4-karboxflát-dihidrojodid 2,72 g (10 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat 160 ml száraz metilénkloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 7,1 ml (60 mmól) 2,3-ciklopenteno-piridint, majd 7,1 ml (50 mmól) trimetil-jód-szi-191 683 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
