191670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-(hidroxi-indolil-alkil-amino)-2-propanolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 670 2 lépéshez, vagy pedig további tisztításnak vetjük alá kristályosítással, illetve átkristályosítással, akár mint bázist, akár mint alkalmas savaddíciós sót. A (II) általános képletű metoxi-indolil vegyület diklórmetánnal készült oldatához nitrogén alatt, keverés 5 közben, 0-10 °C-on hozzácsepegíetünk 1 n diklórmetános bórtribromid-oldatot, többszörös feleslegben véve a bórtribromidot. Ezután a reakcióelegyet 6—8 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A bórtribromid feleslegét elbontjuk oly módon, hogy az elegyet lehűtjük, és feleslegben vett vizet csepegtetünk hozzá. A nyers termékként kapott (I) általános képletű vegyület hidrogénbromidsóját többféleképpen is feldolgozhatjuk, egyébként önmagában ismert módon, például átkristályosítással, a bázis felszabadításával és tisztításával, a bázis felszabadításával, majd eltérő savaddíciós sóvá alaki: tásával stb. A fentebb ismertetett általános eljárás alapján a szakember könnyen előállíthat bármilyen (I) általános képletű vegyületet. 2. példa 2-{2-Hidroxi-3-[2-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-l,l-dimetil-etií]-amino-propoxi}-benzonitril 2,6 g (0,012 mól) 6-metoxi-índol-3-il-(tercier-butil)amin (amelyet a II. példa szerint állítunk elő), 2,1 g (0,012 mól) 2-[(2,3-epoxi)-propoxi]-benzonitril (amelyet a IX. példa szerint állítunk elő és 100 ml abszolút etanol elegyét 20 órán át keverjük visszafolyató hűtő alatt. További 0,21 g epoxidot adunk hozzá, és a forralást 4 órán át folytatjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot pedig izopropilalkohollal trituráljuk a kristályosodás megindítása céljából. A terméket szűrjük, hideg izopropilalkohollal mossuk és levegőn szárítjuk. 4,0 g (85%) (II) általános képletű metoxi-vegyületet kapunk, op. 145-146 °C, amelyet közvetlenül használunk fel a következő reakciólépéshez. 1,5 g (0,004 mól) metoxi-indol-vegyület (amelyet a fentiek szerint állítunk elő) 225 ml diklórmetánnal készült oldatát 5—10 °C-on keverjük nitrogén atmoszférában, miközben 15,3 ml (0,015 mól) diklórmetános 1M bórtribromid-oldatot csepegtetünk hozzá. Azadago- 45 lás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakció-1 elegyet 6 órán át keverjük 25 °C-on, majd 5—10 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetünk 47,5 ml vizet. Az elegyet dekantáljuk, a visszamaradó, gumiszerű anyagot vízzel kétszer mossuk. Ezt a nyers hidrogénbromidsót 50 ml 50 vízben melegen oldjuk, az oldathoz aktív szenet (Darco G-60) adunk, 25 °C-ra hűtjük, és tömény ammóniumhidroxid-oldattal pH = 8 értékig lúgosítjuk. 1,2 g barna, amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (230—400-as szitaméretű, 60-as szilika- 55 gél, EM reagens), közepes nyomású rendszerben, kloroform, metanol és tömény ammóniumhidroxi 90:10:1 arányú elegyének alkalmazásával. Az ilyen módon kapott terméket kis mennyiségű 95 %-os etanolból kristályosítjuk. Víz fokozatos hozzáadására 1,03 g (71%) 60 kívánt (I) általános képletű 6-hidroxi-indolt kapunk barna szilárd anyag alakjában, op. 90-94 °C. Analízis a C22H2SN3O3 • 1/3H20 képlet alapján: számított.C 68,56%, H6,67%, N 10,90%, H20 1,54%; talált: C 68,69%, H6,68%, N 10,68%, H20 1,80%. 65 MMR-speklxum (deutero-dimetilszulfoxid): 0,98 (6 szingulett), 2,70 (4, multiplett), 3,30 (2, széles szingulett), 3,83 (1, multiplett), 4,11 (2, dubíett, 5,8 Hz), 5,00 (1 széles szingulett), 6,65 (3, multiplett), 7,20 (3, multiplett), 7,60 (2, multiplett), 8,71 (1, széles szingulett), 10,35 (1, széles szingulett). Infravörös spektrum (káliumbromid): 760, 800,1260, 3 290, 1450, 1495, 1600, 1630, 2230 és 3300 cm“1. 3. példa 2-{2-Hidroxi-3- [2-(5 -hidroxi-lH-indol-3-il)• l,l-dimetil-etil]-amino-propoxi}-benzonitril 15 2,7 g (0,0125 mól) 5-metoxi-indol-3-il-(tercier-butil)-amin (amelyet 5-metoxi-indolból állítunk elő az I. példában megadott módon), 2,2 g (0,0125 mól 2-[(2,3-epoxi)f ropoxij-benzonitril és 20 ml aceton elegyét 0,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az acetont ezután ki- 20 forraljuk, az olajos maradékot pedig 2 órán át tartjuk 100 C-on. 20 ml izopropilalkoholt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk, és keverőbottal való dörzsöléssel segítjük elő a; 25 kristályosodást, 4,7 h (96%) fehér port kapunk. Op.: 119-124 °C. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat során (kloroform és metanol 9 :1 arányú elegye) egyetlen foltot kapunk, Rf= 0,25. Ezt a nyers metoxi-vegyületet közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakció- 30 lépéshez, vagy tisztításnak vethetjük alá a hidrokloriddá történő alakítás útján. Ez utóbbi esetben a nyers vegyült t acetonitriles oldatát etanolos sósavval kezeljük, a nyers hidrokloridot pedig butanon és 95 %-os etanol 23 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A szürkésfehér 35 por 164-166 °C-on olyad.-' ■* Analízis a C23H27N3O3 • HC1 képlet alapján: számított:C 64,25%, H6,56%, N9,77%; t:Iáit: C 64,14%, H6,54%, N9,68%. A 2. példában ismertetett bórtribromidos metoxicsoporthasitási módszert használva, azonban a fentiek szerint előállított (II) általános képletű 5-metoxi-indol közbenső terméket alkalmazva, a kívánt (I) általános képletű 5-hidroxi-indolt kapjuk hidrogénbromid-só alakjában. A tiszta hidrogénbromid-só sárgás por, op. 219- 221 °C. Analízis a C22H25N303 - HBr képlet alapján: számított:C 57,40%, H5,70%, N 9,13 %; talált: C 56,90%, H5,67%, N9,45%. MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid): 1,32 (6, szingulett), 3,08 (2, multiplett), 3,36 (2, multiplett), i4,30 (3, multiplett), 5,90 (1, széles szingulett), 7,10 (6, multiplett), 7,71 (2, multiplett), 8,55 (3, széles szingulett), 10,95 (1, széles szingulett). Infravörös spektrum (káliumbromid): 750, 800,1265, 1290, 1455, 1495, 1580, 1600, 2230 és 3300 cm“1. A megfelelő (III) általános képletű metoxi-indolilakil-aminból és (IV) képletű epoxi-propoxi-benzonitrilből kiindulva további (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A biológiai hatás kiértékelése Az alábbi biológiai hatásvizsgálatokat alkalmaztuk az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásának kiértékelésére. 7
