191670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-(hidroxi-indolil-alkil-amino)-2-propanolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 670 2 egy megfelelő metoxi-indol-3-karbaldehidet nitro-metánnal kondenzálunk, katalizátorként ammóniumacetátot használva. Álláskor a hűtött oldatból fokozatosan sötétvörös kristályok válnak ki, amelyek benzolból vagy metanolból átkristályosíthatók. A képződő 3-(nitro-vinil)metoxi-indolt lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a fentebb leírtak szerint. Ilyen módon a kívánt metoxiindol-2-il-etil-amint kapjuk. VII. példa Metoxi-indol-3-il-propil-amin 5 g megfelelő metoxi-indol-3-karbaldehid, 10 ml nitroetán és 1 g ammóniumacetát elegyét 30 percig hevítjük vízfürdőn, miközben időnként összerázzuk a reakcióelegyet. Lehűtés után a kristályokat szüljük, 2X50 ml forró vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. A kapott 3-(2-nitro-propenil)-metoxi-indolt a fentebb leírt módon redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel a kívánt 3<2-amino-propil)-metoxi-indollá. B. (IV) képletü közbenső termékek előállítása VIII. példa 2- [(2,3-Epoxij-propoxi ]-benzonitril 25,0 g (0,21 mól) 2-ciano-fenol, 117 g (0,26 mól) epiklórhidrin és 10 csepp piperidin elegyét 2 órán át keverjük olajfürdőn 115-120 °C-on. Az elegyet ezután 90 °C hőmérsékleten és 30 torr nyomáson bepároljuk, ilyen módon eltávolítva a reagálatlan epiklórhidrínt. A maradékot toluollal hígítjuk és kétszer szárazra pároljuk, hogy az illékony anyag utolsó nyomait is kiűzzük. A visszamaradó olajat 263 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és ezt az oldatot 1 órán át keverjük 40—50 °C-on 263 ml S n nátriumhidroxid-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk, a visszamaradó olajat egyesítjük a vizes fázissal. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 36,6 g (100%) olajat kapunk, amely lassan viaszos szilárd anyaggá kristályosodik. Ezt a közbenső terméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk az (1) általános képletű vegyületek előállításához. IX. példa 2-[(2,3-Epoxi)-propoxi]-4-metoxi-benzonitril A szükséges 5-metoxi-szalicilaldehidet 4-metoxi-fenolból állíthatjuk elő a Reimer—Tiemann-eljárás segítségével, amelyet a szakirodalom részletesen ismertet [például Kappe és munkatársai, Arch. Pharm., 308 (5), 339 (1975)]. A kiindulási szalicilaldehid 0,005 mól mennyiségét tartalmazó, 6 ml piridinnel és 6 ml abszolút etanollal készült oldathoz 0,4 g (0,02 mól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó szürke szirupot pedig 50 ml vízzel keverjük, és a szuszpenziót dekantáljuk. A visszamaradó 6 üveges anyaghoz 10 ml vizet adunk és 5 °C-ra hűtjük. Szűréssel mintegy 1,2 g nyers szilárd anyagot különítünk el, amelyet 25 ml, 50% etilétert tartalmazó izopropiléterben felveszünk. Az éteres oldatot szűrjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel (Darco G 60) és Celite szűrési segédanyaggal kezeljük, szüljük és vákuumban bepároljuk. A viaszos anyagot etiléter és Skelly B elegyéből átkristályosítva a megfelelő benzal iehid-oximot kapjuk. 0,002 mól oxim és 1,02 g (0,01 mól) ecetsavanhidrid elegyét 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 25 °C-ra hűtjük. 50 ml vizet adunk hozzá, majd 20%-os nátriumhidroxidot csepegtetünk az elegyhez pH = 10 érték eléréséig. A létrejött szuszpenziót 20 órán át keverjük 25 °C-on annak érdekében, hogy az esetleg jelenlévő acetát észtert a kívánt fenol-származékká hidrolizáljuk. A pH-t 2 körüli értékre állítjuk be 6 n sósav-oldat segítségével, a kapott elegyet 40 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist leválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és 65 °C hőmérsékleten és 70 torr nyomáson bepároljuk. Barnás szirup marad vissza, amely főként az acetát észterből áll. A szirupot tovább hidrolizáljuk 7 ml metanol, 7 ml víz és 0,1 g szilárd nátriumhidroxid elegyében 25 °C-on 3 órán át, majd a metanolt lepároljuk 60 °C hőmérsékleten és 70 torr nyomáson. A vizes maradékot 0,5 n sósav-oldattal hígítjuk. Ekkor csapadék válik ki, amelyet izopropiléterből átkristályosíthatunk. Szárítás után a kívánt benzonitril közbenső terméket kapjuk. 0,015 mól 2-hidroxi-5-metoxi-benzonitril, 4,2 g (0.03 mól) finomra porított vízmentes káliumkarbonát és 140 ml dimetilformamid elegyét 15 percig keverjük 50 °C-on. 2,8 g (0,02 mól) epibrómhidrint adunk hozzá egyszerre, és a keverést 3 napig folytatjuk. A reakcióelegyet 1 liter nátriumklorid-oldatba öntjük, és a kapott szuszpenziót 3 órán át keveijük 0—5 °C-on. Szűrjük, a szűrőpogácsát vízzel mossuk, és a kapott nyers közbenső terméket levegőn szárítjuk, majd további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Az (I) általános képletü termék előállítása I. példa Általános eljárás: 2-{2-hidroxi-3-[(hidroxi-indoIil)alkil-amino]-propoxi}-benzonitril Egy kiválasztott (III) általános képletű metoxi-indolilalkil-amint ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben vett (IV) képletű epoxi-propoxi-benzonitrillel elegyítünk, és a reagáltatást vagy úgy végezzük, hogy a reakciókomponensek oldatát 18-24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, vagy az oldószer nélküli elegyet hevítjük 120-130 °C-on 0,5—2 órán át. Abban az esetben, ha a (III) és (IV) képletű vegyületet oldószerben forraljuk, rendszerint etanolt vagy toluolt használunk oldószerként. Egyes esetekben előnyös, ha a reakció lefolyását vékony-rétegkromatográfiás vizsgálattal követjük, és addig adunk a reakcióelegyhez további (IV) képletű epoxidot, amíg a (111) általános képletű indolil-amin teljes mennyisége el nem reagált. A reakció befejeződése után az elegyet szárazra pároljuk, s a maradékot mosás után vagy nyersen használjuk fel a következő reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
