191670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-(hidroxi-indolil-alkil-amino)-2-propanolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
í 2 191 670 hűtő alatt. A külső hűtést megszüntetjük, és hozzácsepegtetjük 7,8 g 85 %-os hidrazin hidrát és 8 ml 95 %-os etanol elegyét olyan ütemben, hogy a teakcióelegy enyhe forrásban legyen. Az adagolás befejezése után az elegyet további 2 órán át forraljuk visszafolyató 5 hűtő alatt, majd 25 °C-ra hűtjük. n Szűrés j és a fi szűrlet '' szárazra párlása után szirupszerű anyag marad vissza, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, az elúciót diklórmetán, metanol és tömény ammóniumhidroxid 90:10:1 arányú elegyével végezve. Az elkülö- 10 nített 2,9 g barnás színű szilárd anyagot (Op.: 125— . 128 °C) etilacetát és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,27 g (18%) 6-metoxi-indol-3-iltercier-butil-amint kapunk, op. 125—128 °C. III. példa Meioxi-indol-2-il-(tercier-butil)-amin (A (Hí) általános képletben R3 és R4 jelentése metilcsoport). Az alábbi általános eljárás szerint 0,06 mól megfelelő 25 metoxi-indol-2-karbonsav, 2,0 g (0,17 mól) tionil-klorid és 130 ml vízmentes éter elegyét 12—18 órán át keverjük szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 150 ml vízmentes éterben felvesszük. Az 30 éteres oldathoz 90 ml éterben oldott 80 ml dimetilamint adunk. Az éteres reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk A szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 30—40 %-os termeléssel kapjuk a metoxi-indol-2-karboxamidot. 35 A metoxi-indol-2-il-karboxamidot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot hozzácsepegtetjük 3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a 40 reakcióelegyet lehűtjük és kis mennyiségű vízzel, és híg nátriumhidroxid-oldattal elbontjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó olajat abszolút etanolban felvesszük, és kis feleslegben vett dimetilszulfáttal kezeljük. A kapott alkoholos 45 oldatot 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradék trimetilaminnal alkotott kvarterner só. 0,01 mól nyers kvaterner sót 2,0 g szemcsézett szilárd nátriumhidroxiddal és 15 ml 2-nitro-propánnal elegyí- 50 tünk, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. A kapott sötét, sűrű elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, ecetsawal 6 körüli pH-értékig savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, víz- 55 mentes magnéziumszulfáton szárítjuk, a sötét maradékot pedig szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és diklórmetánnal hígítjuk. A diklórmetánt lepároljuk, a nyers terméket pedig izopropílalkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a 2-es helyzetben 60 2-metil-2-nitro-propil-csoporttal helyettesített metoxiindolt kapunk. Ha ezt a nitrovegyületet Raney-nikkellel és hidrazinnal redukáljuk az I. példában ismertetett eljárással, akkor a kívánt metoxi-indol-2-il-(tercier-butil)amint kapjuk. 65 IV. példa Metoxi-indol-2-il-etil-amin s* Az alkalmazott eljárás lényegében a Bhat és Siddappa által leírttal azonos [J. Chem. Soc. (C), 1971, 178-181], A különféle metoxi-indol-2-karbonsav-észtereket (amelyek a kereskedelemből beszerezhetők vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő) lítium-alumímum-hidrides redukcióval éterben alakítjuk a megfelelő 2-hidroxi-metil-indol-származékká. Az indol-2-karbaldeíiidet úgy állítjuk elő, hogy 4 g 2-(hidroxi-metil)-metoxiindolt 250 ml diklórmetánban oldunk, 10 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá és 20-30 órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. A reakció lefolyását ékony-rétegkromatográfiás vizsgálattal követjük, és a kiindulási 2-hidroxi-metil-indolra jellemző folt eltűnését ellenőrizzük. Szükség esetén további 2-3 g mangándioxidot adhatunk hozzá. A reakcióelegyet szűrjük, a isszamaradó mangándioxidot ismételten mossuk kevés friss diklórmetánnal. Az egyesített szűrletet szárazra pároljuk, a halványsárga szilárd anyag alakjában visszamaradó nyers metoxi-indol-2-karbaidehidet pedig átkristályosítjuk. 5 g metoxi-indol-2-karbaldehidet, 8 ml nitrometánt j és 1 g ammóniumacetátot fél órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, az elkülönülő sötétvörös kristályokat szűrjük, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és etanolból kristályosítjuk. Az ilyen módon előállított nitro-vinil-metoxi-indolt lítium-alumínium-hidriddel éterben redukáljuk a kívánt metoxi-indol- 2-il-etil-aminná. A reakcióelegyet 10 órán át enyhén forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a lítium-alumínium-hidrid feleslegét elbontjuk. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig alkalmas oldószerből kristályosítjuk. így a kívánt metoxi-indol- 2-il-etil-amint papjuk. V. példa Meíoxi-indol-2-il-propil-amin A IV. példában ismertetett eljárást módosítva 1 g megfelelő metoxi-indol-2-karbaldehidet 0,5 ml nitro( tánban négy csepp benzil-aminnal kezelünk, majd a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Álláskor a hideg reakcióelegyből sötétvörös kristályok válnak ki. Ezeket elkülönítjük, kevés éterrel mossuk, szárítjuk és etanolból kristályosítjuk. A kapott nitro-propenil-indolt lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a IV. példában ismertetett módon. A szilárd terméket kristályosítjuk, a folyadék alakjában elkülönített terméket pedig benzoilszánnazékként azonosítjuk. VI. példa Metoxi-indol-3-il-etil-amin V.ö.: Young, J. Chem. Soc., 1958, 3493-96. A szintézisnél metoxi-indol-3-aldehidből indulunk ki. Ezek ? vegyületek vagy beszerezhetők a kereskedelemből, \agy a szakirodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. A IV. példában körvonalazott eljárást alkalmazva, 5
