191670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-(hidroxi-indolil-alkil-amino)-2-propanolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 670 2 ban ismert módon bevonattal ellátottak, hogy ez utóbbi esetben késleltetett legyen a szétesés és a felszívódás a gyomor-bél traktusban, és ennek következtében hoszszabb ideig álljon fenn a gyógyászati hatás. Parenterális beadásra alkalmas folyékony gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóit tartalmazó oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A gyógyászati célra alkalmas vizes szuszpenziók a hatóanyagon kívül egy, vagy több nem-toxikus, a gyógyszerkészítésnél szokásos, vizes szuszpenziók előállításánál használatos vivőanyagot tartalmaznak. Alkalmas vivőanyagok erre a célra például a következők: szuszpendálószerek, mint nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragakant és gumiarábikum; diszpergáló vagy nedvesítőszerek, például a természetben előforduló foszfatidok, mint lecitin vagy polioxietilénsztearát. Nemvizes szuszpenziókat úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdióolajban vagy ásványolajban, például folyékony paraffinban szuszpendálhatjuk. A szuszpenziók tartalmazhatnak sűrítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetilalkoholt. A gyógyászati készítményekben szokásos édesítő és ízesítő szereket szintén hozzáadhatjuk a szuszpenzióhoz, hogy a gyógyászati készítmény elfogyasztható legyen. Ilyen édesítőszer például a szacharin, nátrium-ciklamát, cukor vagy a karamella. A készítmények tartalmazhatnak még más abszorbeáló szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő szereket és pufferanyagokat is. Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását és biológiai hatását az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A példák csupán a találmányt mutatják be, és semmilyen módon nem korlátozzák az oltalmi kört A példákban megadott olvadáspont-értékeket nem korrigáltuk. A magmágneses-rezonancia spektrum (MMR) jellemzői a rész per millió dimenziójú (ppm) kémiai eltolódásra (ő) vonatkoznak az összehasonlító standardként alkalmazott tetrametil-szilánhoz (TMS) képest. A ii - MMR spektrum adatokban a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos terület a molekula adott funkciós csoportjában jelenlévő hidrogénatom számának felel meg. Az eltolódás a multiplicitást tekintve lehet széles szingulett, szingulett, multiplett vagy dublett. Az oldószer deutero-dimetilszulfoxid vagy deutero-kloroform. Az infravörös spektrum (IR) jellemzésére csak az abszorpció hullámszámát adjuk meg cm-1 dimezióban. Ezek az értékek jellemzik a funkciós csoportokat. Az infravörös spektrum felvételénél hígítószerként káliumbromidot használtunk. Az clemanalízis értékeit súlyszázalékban adjuk meg. A közbenső termékek előállítása A. (Hl) általános képletű közbenső termékek: általános eljárás I. példa Metoxi-indol-3-il-(tercier-butil)-amin 15,2 ml lehűtött, 25%-os vizes dimetil-amin-oldathoz keverés és hűtés közben egymás után hozzáadunk 4 16,9 ml ecetsavat, 7,2 ml 3 %-os formaldehidet és 27 ml 95 %-os etanolt. Az oldatot keverés közben 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk hűtőfürdő segítségével, miközben részletekben hozzáadunk 10,0 g (0,07 mól) megfelelő metoxi-indolt. A reakcióelegyet keverjük és fél óra alatt fokozatosan 30 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. A reakcióelegyet ezután 10—15 °C-ra hűtjük és 170 ml 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas elegyet Darco G-60 aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet bázikussá tesszük 245 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldat alkalmazásával, hűtés és keverés közben. A kapott barna, olajos csapadékot éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes niagnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A 14 g barna, olajos maradékot átkristályosítjuk, például izopropiléterből és hexánból. Ilyen módon rendszerint barnás színű szilárd anyag alakjában kapjuk c. kívánt metoxi-gramint. 7,7 g (0,04 mól) megfelelő metoxi-gramin, 26,5 g (0,3 mól) 2-nitro-propán és 1,7 g (0,04 mól) nátriumhidroxid szemcsék elegyét 3-5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 10 %-os ecetsavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot például izpprdpilalkohol és víz'elegyéből átkristályosítva 3-(2-metíl-2-nitro-propil)-metoxi-indolt kapunk. A kapott nitro-propil-indol, 4,2 g aktivált Raneyr ikkel és 80 ml 95 %-os etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. A hevítést megszüntetjük, amikor 85 %-os hidrazin-hidrát (7,8 g) és 8 ml 95 %-os etanol elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután további 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet tepároljuk, és az olajos maradékot például etilacetát és izopropiléter elegyéből kristályosíthatjuk. Ilyen módon a kívánt metoxi-indol-3-il-tercier-butil-amin terméket kapjuk. II. példa 6-Metoxi-indol-3-il(tercier-butil)-amin 0,9 g (0,004 mól) 6-metoxi-gramin (amelyet 6-metoxiindolból állítunk elő az I. példa szerinti módon), 3,0 g (0,034 mól) 2-nitro-propán és 0,19 g (0,005 mól) nátríumhidroxid szemcsék elegyét 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt olajfürdőn, nitrogén atmoszférában. A hűtőn át dimetil-amin távozik. A kapott elegyet 25 °C-ra hűtjük, 0,47 ml jégecet 4,1 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó barna olajat kis mennyiségű izopropiléterből kristályosítjuk, dörzsölés és hűtés közben. A kivált szilárd anyagot szűrjük, hideg izopropilétcrrel mossuk és levegőn szárítjuk. 0,6 g barnás színű szilárd anyagot kapunk, amely izopropilalkohol és víz elegyéből átkristályosítva 0,52 g,(46%) 3-(2-metil-2-nitro-propil)-6-metoxi-indolt szolgáltat, op. 98-99 °C. 8,0 g (0,32 mól) a fentiek szerint előállított nitrovegyület és 4,2 g Raney-nikkel (amelyet vízzel és 95 %-os etanollal mostunk) 80 ml 95%-os etanollal készült szuszpenzióját keverés közben forraljuk visszafolyató 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
