191670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-(hidroxi-indolil-alkil-amino)-2-propanolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 670 2 intravénás kezelésnél (adrenerg béta-receptor hatás), spontán módon magas vérnyomású és DOCA-só adagolásával magas vérnyomásúvá tett patkány vizsgálata (vérnyomáscsökkentő hatás), angiotenzinnel fenntartott, ganglion-blokkolt patkány vizsgálata (értágító hatás), 5 altatott patkány vizsgálata (alfa-adrenerg blokkolás) és különféle további állatkísérletes laboratóriumi modell ' vizsgálata [v.ö.: Deitchman és munkatársai, Journal of Pharmacological Methods, 3, 311—321 (1980)]. Például két vizsgált (I) általános képletű vegyü- 10 let, a 2-{2-hidroxi-3-[2-(6-hidroxi-lH-indol-3-il)-l,l-dimetil-etil]-amino-propoxi}-benzonitril és a 2-{2-hidroxi- , 3-[2-(5-hidroxi-lH-indol-3il)-l,l -dimetil-etil]-amino-propoxi}-benzonitril átlagosan 20 Hgmm-nél nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást patkányon 15 a fenti vérnyomáscsökkentő hatásvizsgálatok egyikénél, vagy' mindegyikénél, 30 mg/kg p.o. dózisban. Ezeknek a vegyületeknek a 3 mg/kg intravénás dózisa több mint 20%-kal csökkentette az átlagos artériás vérnyomást^ (az adagolás után 30 perc elteltével) az értágító hatás 20 vizsgálatánál. A vérnyomáscsökkentő, értágító és/vagy adrenerg blokkoló hatás kifejtéséhez az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik hatékony, nem-toxikus mennyiségét adjuk be 25 szisztémásán: orálisan vagy parenterálisan. Hatékony mennyiségen olyan dózist értünk, amely kifejti a kívánt, fentebb részletezett farmakológiai hatást a kezelést igénylő emlősön, nem-kívánt mellékhatások nélkül. Az alkalmazott dózis a kezelt személytől és a beadás 30 módjától függően általában 0,1 mikrogramm és 100 mg között van a kezelt egyed testsúlyának minden kilogrammjára vonatkoztatva. A hatékony dózis előnyös tartománya intravénás beadás esetén 0,1-0,5 mg/kg, orális beadás esetén pedig 0,5—5 mg/kg. 35 Az (I) általános képletű vegyületeket az A. reakcióvázlaton bemutatott általános eljárással állíthatjuk elő. A képletekben Me. jelentése metilcsoport, Ac jelentése C2H3O2"" acetátion, R3 és R4 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (III) álta- 40 lános képletű metoxilezett indolil-alkil-amint egy (IV) általános képletű fenoxi-epoxiddal reagáltatunk. A szintézisnek ez a lépése analóg a bucindolol előállításánál alkalmazott eljárással [4 234 595 és 4 314 943 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Kreigh- 45 baum és munkatársai, J. Med. Chem., 23 (3), 285-289 (1980)]. A kapott (II) általános képletű metoxilezett indol-analógot azonban az (I) általános képletű vegyületté kell alakítanunk a metoxicsoport lehasításával. Ezt például bórtribromiddal végezzük diklórmetános 50 oldatban. A szakember számára nyilvánvaló azonban, hogy más szintézismódszerek is alkalmazhatók, amelyek hidroxiiezett termékeket eredményeznek, például benziloxicsoporttal védett elővegyületek hidrogenolízisével. A találmány természetesen ezekre az analóg eljárásokra 55 is kiterjed. A (IV) képletű epoxiéter és a (111) általános képletű indolil-alkil-amin összekapcsolását úgy végezzük, hogy az epoxiétert oldószer távollétében vagy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében a 50 megfelelő indolil-alkil-aminnal hevítjük. Katalizátorra vagy kondenzálószerre rendszerint nincs szükség. Alkalmas oldószer a 95%-os etanol, azonban más olyan, a reakció szempontjából közömbös, szerves folyadékot is használhatunk oldószerként, amelyben a reakció- 55 komponensek oldódnak. Ilyen például a benzol, tetrahidrofurán, dibutiléter, butanol, hexanol, metanol, dinetoxi-etán, etilénglikol ' stb. Az előnyös reakcióhőnérséklet: 60—200 °C. A (III) és (IV) képletű vegyületeket különféle módszerekkel állíthatjuk elő, ezért az előállításuk nem korláozódik az alábbi eljárásra. A (IV) képletű fenoxi-epoxid előállítása érdekében az (V) képletű ciano-fenolt epiklórhidrinnel alkilezzük a B. reakcióvázlat szerint; azonban epibrómhidrint, káliumkarbonátot és dimetilformamidot is alkalmazhatunk. Jóllehet az (V) képletű ciano-fenol beszerezhető a kereskedelemből, ez a vegyület könnyen előállítható fenolból a C. reakcióvázlat szerint. A C. reakeióvázlat értelmében fenolt a Reimer- Tiemann-reakció körülményei között formilezünk, majd a kapott szalicilaldehid-származékot oximon keresztül a kívánt (V) képletű szalicilsavnitrillé alakítjuk. A (III) általános képletű indolil-alkil-amint Kreighbaum és munkatársai módszerével állíthatjuk elő (lásd a fentebb hivatkozott szabadalmi leírásokat és cikket). Jóllehet ezek az ismert eljárások más indolil-alkil-aminok előállítására is alkalmazhatók, amelyek nem szerepelnek kifejezetten a fenti anterioritásokban, a leírás egy későbbi részében ismertetjük néhány (III) általános kép.letű vegyület jellemző előállítását. Végül jelentősége van annak, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyikét, a 2-{2-hidroxi-3-[2-(6-hidroxi-lH-indol-3-il)-l,l-dimetil-etil]-amino-propoxi}-benzonitrilt, amely a kémiai szerkezetét tekintve megfelel a I ucindololnak, (R3 és R4 jelentése metilcsoport az (I) : Italános képletben), felhasználtuk a bucindolol egyik legfőbb bomlástermékének az azonosítására. Ismeretes, hogy az 5-ös helyzetű hidroxilcsoport kialakulásánál talán ! lég fontosabb a 6-os helyzetű hidroxilcsoport kialakulása a triptamin-származékok szervezetben lejátszódó lebomlásánál [v.ö. Jepson és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta, 62, 91 (1962); Jaccarini és Jepson, Biochim. Riophys. Acta, 156, 347 (1968)]. Ez az ismeret felvetette annak lehetőségét, hogy a 6-os helyzetű hidroxilcsoport kialakulása a bucindololnál a szervezetben lejátszódó fontos reakció lehet. Ezt alátámasztotta az, hogy a találmány szerinti 6-hidroxi-indolil vegyület a tömegspektruma és ;a gázkromatográfiás vizsgálatnál mért retenciós ideje alapján megegyezik a bucindolol legfőbb bomlástermékével. Ezért a találmány szerint előnyösen a 2-{2-hidroxi-3-[2-(6-hidroxi-1 H-indol-3-il)-1,1 -dimetiletil]-amino-propoxi}-benzonitrilt állítjuk elő tisztított, gyógyászatilag elfogadható alakban. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat a gyógyszerkészítésnél szokásos módon g/ógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyek dózisegységet tartalmaznak. így előállíthatunk tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumot, emulziót, szuszpenziót stb. A szilárd gyógyászati készítményekben a hatóanyag nemtoxikus gyógyászati vivőanyagokkal van összekeverve. Ilyen vivőanyagok például a következők: közömbös hígítószerek, mint kalciumkarbonát, nátriumkarbonát, laktóz, kalciumfoszfát vagy nátriumfoszfát; granuláló és szétesést elősegítő anyagok, mint kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, mint keményítő, zrelatin vagy gumiarábikum; továbbá kenőanyagok, mint rr agnéziumsztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek vagy öninagá-3
