191670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-(hidroxi-indolil-alkil-amino)-2-propanolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 670 2 A találmány tárgya eljárás új 1-fenoxi-3-(hidroxiindolil-alkil-amino)-2-propanolok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek elsősorban vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. 5 A szakirodalomban számos helyen foglalkoznak 3-ariloxi-2-hidroxi-propil-aminokkal. Az ismert vegyületek többsége kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére használható fel, és különösen béta-adrenerg receptor blokkoló hatású. Számos ismert vegyületet értágító hatás 10 is jellemez, amely egyes esetekben alfa-adrenerg receptor blokkoló hatás következménye. Némelyik ismert vegyületnél különféle más kardiovaszkuláris hatás vagy ennek hiánya is hozzájárul ahhoz, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás értékesnek tűnjön. . 15 A fenti ismert vegyületekkel kapcsolatban azonban a legtöbb antériorités a béta-adrenerg blokkoló hatással foglalkozik. A fenti kémiai szerkezet prototípusa a propranolol, amely l-(izopropihamino)-3-(l-naftiloxi)-2-propanol. A 20 propranololt és néhány további naftiloxi-propanolamint a 3 337 628 sz. amerikai szabadalmi leírás ismerteti. További 3-ariloxi-2-hidroxi-propil-aminokat számos további szabadalmi leírás tárgyal. Az (1) és (2) általános képletű indol-3-il-(tercier-butil- 25 amino)-propanolokat, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak, a következő irodalmi helyek ismertetik: 4 234 595 és 4 314 943 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, továbbá Journal of Medicinal Chemistry, 23 (3), 285-289 (1980). Az (1) és (2) álta- 30 lános képletben R3 hidrogénatom, halogénatom, kisszénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoport, nem jelenthet azonban hidroxilcsoportot. Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyös >3. (la) képletű vegyület, amelynek jele MJ 13105, s az 35 Amerikai Egyesült Államokban elfogadott neve bucindolol. Jelenleg folyik e vegyület klinikai vizsgálata, amelynek során a vérnyomáscsökkentő hatását értékelik ki. A találmány szerint előállított új vegyületekkel kap- 40 csolatban említésre érdemes, hogy az (la) képletű ismert vegyületnek az élő szervezetben történő átalakulásnál az indolgyűrű hidroxileződése következik be 6-os helyzetben. Ezt az anyagcsere termékek összehasonlításával igazoltuk, a szintézissel előállított, találmány szerinti 45 megfelelő 6-hidroxi-indolil vegyület felhasználásával. Megemlítjük továbbá a 414 748 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést, amelyet a bejelentő 1982. szeptember 3-án nyújtott be, és amely a (3) általános képletű vegyületeket ismerteti. A (3) általános 50 képletű vegyületek értágító hatásúak és béta-adrenerg blokkolók. Jóllehet a (3) általános képletben C hidroxilcsoportot is jelenthet, többek között, e vegyületek jól megkülönböztethetők a találmány szerint előállított új vegyületek- 55 tői, mivel a (3) általános képletű vegyületek piridiniloxipropanol-aminok. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol R3 és R4 jelentése, egymástól függetlenül 1-4 szén- 60 atomos alkilcsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 és R4 jelentése metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós 65 sóik vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények hatóanyagaiként használhatók fel az adrenerg receptor blokkoló és értágító hatásuk következtében. Az indolilgyűrű 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódik az oldallánchoz, s a hidroxilcsoport az indolgyűrű 5-ös vagy 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódik. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeknél az. indolgyűrű a 3-as helyzetű szénatomon keresztül kapcsolódik a fő oldallánchoz, R3 és R4 jelentése metilcsoport. A gyógyászati célra történő felhasználáshoz előnyösek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. azaz azok a sók, amelyekben az anion nem járul hozzá jelentős mértékben a szerves kation toxicitásához vagy farmakológiai hatásához. A savaddíciós sókat vagy valamely (1) általános képletű szerves bázis és egy szerves vagy szervetlen sav reakciójával ájlítjtík elő, előnyösen oldatban, vagy bármilyen más, erre a célra szokásosan alkalmazott módszerrel. Például a következő szerves savakat használjuk fel erre a célra: maleinsav, ecetsav. borkősav, propionsav, fumársav, izetionsav, borostyánkősav, ciklaminsav, pavalinsav stb. A szervetlen sav például hidrogénhalogenid, így sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav stb. lehet. Az (1) általános képlet az összes optikai izomerre vonatkozik. így a találmány kiterjed az enantiomerek elegyeinek, például a racém vegyületeknek, valamint az egyes enantiomereknek az előállítására. Az egyes enantiomereket az optikai forgatásuk szerint jelöljük, (+), (—), (1) és (d) szimbólumokkal, vagy ezek kombinációjával. Az (L) és (D) valamint az (S) és (R) szimbólumok az enantiomer abszolút térkonfigurációját írják le. Ha a leírásban valamelyik vegyületre vonatkozólag nem közöljük az izomer jelölését, akkor racém vegyületről van szó. Általában az ariloxi-propanol-aminok egyes optikai izomerjeit négy alapvető módszer valamelyikével állítják elő. Ezek a következők: 1) optikailag aktív karbonsavakkal képzett savaddíciós sók frakcionált kristályosítása; 2) származék készítése optikailag aktív reagenssel, rezolvi lás, és az eredeti vegyület regenerálása optikailag aktív alakban; 3) egyetlen optikai izomer szintézise optikailag aktív közbenső termékek alkalmazásával; 4) optikailag aktív álló fázisokat alkalmazó oszlopkromatográfia. A fenti ismert módszerek alkalmazása a szakember számára nem jelent nehézséget. Az (I) általános képletű vegyületek állatokon végzett biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. A vérnyomáscsökkentő hatáson túlmenően az (I) általános képletű vegyületek értágító hatással, továbbá eltérő mértékű adrenerg alfa- és béta-receptor blokkoló hatással és szimpatomimetikus hatással is rendelkeznek. A leírás egy későbbi részében részletezzük az alkalmazott farmakológiai vizsgálatokat és a biológiai aktivitás megítélésére használt kritériumokat. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeknél különösen kedvezően találkoznak a fenti hatások, mellékhatásaik nem jelentősek vagy nincsenek, ezért kiváltképpen alkalmasak kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, például a magas vérnyomás csökkentésére. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatánál a következő állatkísérleteket alkalmaztuk: az izoproterenol-antagonizmus vizsgálata altatott kutyán, 2
