191667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxid-származékok előállítására
î 191 66'* 2 vérszinteket mutatnak, amely azt bizonyítja, hogy szokás sósán nagy az orális abszorpció, és az észter csoport in vivő hidrolízise. A fent említett gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók például a hidrogénkloriddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, citromsavval, maleinsavval, szukcinsawal, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, 2-naftalinszulfonsavval és metánszulfonsawal alkotott sók lehetnek. Gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók például a nátrium-, kálium-, kalcium, N.N*dibenzil-etiléndiamin-, N-metil-glukamin- (meglumin) és a dietanolaminsók. A leírásban alkalmazott „reakcióval szemben közömbös oldószer” megjelölés olyan oldószerre vonatkozik, amely nem lép reakcióba a reagensekkel, vagy a végtermékekkel olyan mértékben, amely a kívánt tennék hozamát hátrányosan befolyásolná. A (II) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekké való átalakulása könnyen kivitelezhető a 6alfa-sztereokémiai szerkezet megtartása mellett. Az eljárást általában két lépésben, mindegyiket —50 °C és —100 °C közötti hőmérsékleten éteres oldószerben hajtjuk végre. Az első lépésben az alfa-brómésztert (II) éteres oldószerben oldva, legalább egy egyénértéknyi mennyiségű Grignard-reagens, így metil-magnézium-bromid éteres oldatával kezeljük (ez utóbbit szabványos laboratóriumi módszerrel készítjük vagy kereskedelemben beszerezzük). A Grignard-reagens éteres oldatát általában adagonként néhány perc alatt adagoljuk és közben a reakcióelegy hőmérsékletét alacsonyan tartjuk. Ily módon a (III) általános képletű Grignard-reagens in situ képződik. Mivel a második eljárási lépés egy második egyenértéknyi mennyiségű metil-magnézium-bromidot igényel, a legkényelmesebb az, ha lényegében két egyenértéknyi metilmagnézium-bromidot használunk az első eljárási lépésben. Az első eljárási lépés gyorsan végbemegy a megadott hőmérsékleten. Annak érdekében, hogy a lehető legkisebbre szorítsuk le a nem kívánt mellékreakciókat, előnyösen közvetlenül vagy néhány percen belül átmegyünk az eljárás második lépésébe, amely a második egyenértéknyi mennyiségű metil-magnézium-bromid jelenléte miatt szintén könnyen végezhető lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű (VI) képletű benzil-N-(acetoximetil)-karbamát adagolása mellett. A második eljárási lépés szintén gyorsan végbemegy a megadott hőmérsékleten. Néhány perc reakcióidő után a reakciót nagyon gyorsan megállítjuk, például felesleges mennyiségű jégecet adagolásával, majd a terméket szabványos módszerekkel, így bepárlással, extrahálással és kromatográfiás úton elkülönítjük. A keletkező (I) általános képletű vegyület, ahogy említettük, hasznos közbenső termék (IV) általános képletű 6alfa-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid előállításánál, e képletben R1 hidrogénatom vagy valamely hagyományos észterképző csoport, amely fiziológiai körülmények között hidrolizálható, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói; vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationos sói képzésére abban az esetben, ha R1 hidrogénatom, Így azok az (I) általános képletű észterek, amelyekben R5 hidrogenolízissel eltávolítható hagyományos karboxicsöportot védő csoport, hidrogenolízissel olyan (IV) általános kcpletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben R1 hidrogénatom, míg azok az (1) általános képletű észterek, amelyekben Rs jelentése in vivo hidrolizálható észterképző csoport, hidrogénolízissel olyan (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben R1 megmarad az észterfunkció formájában. A fent említett hidrogenolízist a penicillinkémiában jól ismert módszerekkel végezzük. Az anyagot valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben hidrogénnel reagáltatjuk nemesfém, így palládium, platina vagy ródium jelenlétében, amelyek adott esetben oxidok vagy sók lehetnek, esetleg vivőanyagra, így szénre, r lkáliföldfém-karbonátra vagy alumíniumoxidra vannak felvíve. A hőmérsékletnek nincs döntő jelentősége (pálcául 0-50 °C), előnyösen azonban 25 °C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük a reakciót avégett, I ogy a lehető legkisebbre csökkentsük a hőbomlást. Á nyomás tág határok között változhat, így légkörinél lisebb nyomástól egészen 104 kPa terjedhet, de kényelmi szempontjából általában 1-7 • 102 kPa nyomáson colgozunk. A reakcióval szemben közömbös oldószer előnyösen viszonylag alacsony forráspontú oldószer bgyen annak érdekében, hogy vákuumban való betömé- i yítéssel könnyen el lehessen távolítani. Vizes tetrahidro■ furán különösen jól alkalmazható a találmány szerinti célra. Az előnyös katalizátor a szénre felvitt palládium. Abban az esetben, ha R5 valamely in vivo hidrolizálj fató észter, akkor előnyös, ha a hidrogenolízist 6 alatti pH-n végezzük annak érdekében, hogy elkerüljük az érzékeny észter csoport hidrolízisét. Kívánt esetben a 1 idrogénezést legfeljebb egy egyenértéknyi sav (például HC1, p-toluol-szulfonsav) jelenlétében valósíthatjuk meg, ce végezhetjük gyengén savas puffer jelenlétében is, a mely egyenértéknyi mennyiségű gyengén bázikus amint, í[;y piridint, és erős savat, így ásványi savat (például HC1, HN03, H2S04) vagy előnyösen szulfonsavát (így metánszulfonsavat, benzol-szulfonsavat vagy p-toluol-szulfons ivat) foglal magában, egyébként a fent leírt módszerek sterint járunk el. A fent megadott gyógyszerészetileg elfogadható savaidíciós sókat szabványos módszerekkel állítjuk elő. így például egy egyenértéknyi savat a vegyület szabad aminformájával kombinálunk szerves vagy vizes-szerves oldószerben. A sót betöményítésse! és/vagy nem-oldószer adagolásával különítjük el. Ahogy említettük, a sót más változatban közvetlenül elkülönítjük a reakcióelegyből, például a szabad amin izolálása nélkül, másrészt hasonló koncentrálási módszereket alkalmazunk, és/vagy nemoldószer hozzáadásával nyerjük ki a sókat az elegyből. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fent megadott gyógyszerészetileg elfogadható kationos soi, ha a vegyületek szabad karboxicsoporttal rendelkeznek, szintén könnyen előállíthatok szabványos módszerekkel. így például a megfelelő kationos hidroxid, k írbonát vagy hidrokarbonát vagy valamely amin egyené téknyi mennyiségét kombináljuk a karbonsavval szerves vagy vizes oldószerben, előnyösen csökkentett hőmérsékleten (például 0-5 °C-on) erőteljes keverés közben és a bázis lassú hozzáadása mellett. A sót betöményítéssel és/vagy nem-oldószer hozzáadásával külön tjük el. Bizonyos esetekben a só közvetlenül kiválik a reakcióelegyből a szabad savforma elkülönítése nélkül. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat általában végső soron 6,6-dibróm-penicillánsavból származtatjuk le a következő eljárási lépésekben: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
