191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 66] 2 ilyen vegyületek gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus sói értékes antibiotikus hatóanyagok, melyek főként antibakteriális antibiotikumokként alkalmazhatók. így például in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben,ide sorolva a /Maktamáz eredményezte törzseket is, például kokkuszokkal, például Staphylococcus aureus-szal, Streptococcus pneumoniae-: vei, Streptococcus pyogenes-szel és Neisseria gonorrhoeaevel szemben körülbelül 0,001—16 pg/rnl minimális koncentrációban, enterobakter fajokkal, például Escherichia coli val, Salmonella typhimurium-mal, Klebsiella pneumoniae-val, Proteus spp.-vel, Enterobacter cloacae-vel, Serratia marcescens-szel, Haemophilus influenzae-vel és Pseudomonas auerugiosa-val szemben, és anaerob Grampozitív és Gram-negatív baktériumokkal, például Bactcriodes gracílis-szel vagy Clostridium perfringens-szel szemben körülbelül 0,001—8 jug/ml minimális koncentrációban hatásosak, A következő kísérletben az (I) általános képletű vegyületck képviselőinek hatékonyságát vizsgáljuk. Vizsgált vegyületek: 1. 3-acetoxi-metil-7ß-[(2R ,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- formamido -acetamidoj -3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó; 2. 3-karbamoiloxi-metil-7j3-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4- il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó; 3. 3-(l-metil-lH-tetrazoí-5 -il-tiometil)-7/3-[(2R,S)-2-(2- (2-amino-tiazol~4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4- karbonsav-nátriumsó; 4. 3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tiometii)-7ß4(2S)-2-(2-aminotiazo)4-il)-2-for mamido-acetamido ]-3-cefem-4-karbonsavn átriumsó. A vizsgált vegyületek in vitro antibiotikus aktivitását Ericsson, H. M. és Sherds, S. C. 1971, Acta Path, MiciOb. Scand. Section B, Suppl, No. 217, 1—90 agarőgüásos módszerével, DST agáron határoztuk meg. A megállapított, a vizsgált organizmusok növekedését még gátló minimális koncentrációkat (MIC = minimum inhibitory concentration) mikrogramm ml-ben fejeztük ki, és azokat az alábbi I. Táblázat szemlélteti /, Táblázat MIC (jug/ml) Neisseria gonorriioeae 1317/4 Escherichia coli 205 Klebsiella pneumoniae 327 Fioteus mirabilis 774 Staphylococcus aureus ÎOB 0,001 0,002 0,002 0,01 1 0,001 0,005 0,005 0,01 1 0,001 0,002 0,01 0,01 2 0,002 0,002 0,002 0,002 0,2 Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkcionális csoportok védettek, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak, melyekben a funkcionális csoportok szabad alakban vagy fiziológiás körülmények között hasítható alakban vannak jelen. A találmány tárgya eljárás főként olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható 4 sóik előállítására, mely vegyületekben a funkcionális csoportok szabad fiziológiás körülmények között hasítható, védett alakban vannak jelen, és mely vegyületek az ( lőzőekben megadott hatással rendelkeznek, és a már említett célra alkalmazhatók. A találmány főként a példákban ismertetett (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható : sóik, valaminfsztereoizomerjeik előállítására vonatkozik. A szabad karboxilcsoportokat vagy fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, az ilyen sóképző csoportot tartalmazó vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületben, — ahol Ru az (1) általános képletnél megadott jelentésű és az Rrben jelenlévő funkcionális csoport, adott esetben intermedier védett-csoport, és R3 jelentése az (I) altalános képletnél megadott vagy intermedier védett karboxilcsoport, és a 7/í-amino-csoport adott esetben FZ acilezési reakciót nem gátló védőcsoporttal védett -- a 7ß-a minő-cső portot egy, a (III) általános képletű karbonsav acilcsoportjának bevezetésére alkalmas acilezőízerrel acilezzük. A (111) általános képletben R4 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, és az R4 csoportban jelenlévő funkcionális csoport adott esetben védett. Kívánt esetben valamely így előállított. (I) általános képletű vegyületet, ahol Rs jelentése acet-oxi metil< söpört és Rj és R4 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, olyan találmány szerinti vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése karbamoil-oxi-metil- vagy az (I) általános képletnél megadott valamely heterociklusos cső port, és/vagy egy találmány szerinti eljárás során keletkezett sót a szabad vegyületté, és/vagy egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ■ alamely sóvá alakítunk és/vagy az (I) általános képletű 'zomer vegyületek valamely találmány szerinti eljárás során keletkezett keverékét az egyes izomerekre választj ik szét. Az acilezési eljárást az alábbiakban részletesebben is hmertetjük. Egy (II) általános képletű kiindulási vegyület R, csoportjában lévő funkcionális csoport, például a karboxilcsoport a már említett védőcsoportok egyikével védett. Égy (II) általános képletű kiindulási vegyületben 7/5-amino-csoport adott esetben egy, az acilezési reakciót rém gátló csoporttal védett. Ilyen csoport például egy szerves szililcsoport, továbbá egy ilidéncsoport, mely az aminocsoporttal együtt Schiff-bázist alkot. Szerves szililcsoport például egy olyan, mely az R3 karboxilcsoporttal is védett karboxilcsoportot képezhet, ilyen elsősorban egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoport, főként a trimetil-szilil-csoport. Egy (II) általános képletű vegyület szililezési reakciójánál, ahol a cél a 4-karboxile so port védése, a szililezőszert feleslegben alkalmazva, egyidejűleg az aniinocsoportot is szililezhetjük. Didéncsoportként elsősorban egy l-aril-(rövidszén’áncú)-alki- Ldén-csoport, főként 1-aiii-metilén-csoport említendő, ahol az arilcsoport főleg karbociklusos, elsősorban monooklusos arilcsoport, például adott esetben rövidszénbincú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú a koxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált f milcsoport. A (III) általános képletű karbonsav acilcsoportjának bevezetésére alkalmas acilezőszer például maga a (III) általános képletű karbonsav, melyet kondenzálószer jelenlétében alkalmazunk, vagy ennek a karbonsavnak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
