191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
m óói 2 valamely reakcióképes funkcionális származéka vagy1 sója. Az acilezési reakciót végezhetjük a 2R- vagy 2S-kortfigurációjú (III) általános képletű karbonsavakkal, vagy ezeK reakcióképes funkcionális származékaivá], vagy 5 a 2R,S-vegyületekkel. A 2S-vegyületek alkalmazása előnyös. bgy (Ili) általános képletű kiindulási anyagban, ahol az R4 csoportban jelenlévő funkcionális csoport, a heterocíklushoz kapcsolódó aminocsoport, akkor ezt 10 más, említett védőesoportok, például aminocsoportot védő csopőrtok egyikével, például BOC-csoporttal védhet’ük. Az ilyen (III) általános képletű kiindulást vegyületekbcn az aminocsoport védése ionos alakban is történhet, 15 például savaddíciós só alakjában, melyet például erős szervetlen savval, például egy halogénhidrogénsawal, például sósavval vagy kénsawal, vagy valamely szerves savval, például p-toluol-szulfonsawal képezhetünk. Amennyiben az acilezési reakció során a (III) álta- 20 lános képletű szabad savat alkalmazzuk, szokásos módon megfelelő kondenzálószer, például egy karbodiimid, például dietil-, diprcpii-, diciklo-hexil- vagy N-etil-N'-3- dimetil-amino-propil-karbodiimid, egy megfelelő karbonilvegyület, például karbonil-diimidazol, vagy egy 1,2- 25 oxazolium-vegyület, például 2-etil-5-fenil-l ,2-oxazolium- 3'szulfonát vagy 2-terc-butil-5-meíil-l ,2-oxazolium-perk-orát, vagy egy megfelelő adl-amino-vegyület, például 2-etoxi-l utoxi-karbonil-1,2 dihidro-kinolin jelenlétében dolgozunk. 30 A kondenzációs reakciót előnyösen folyadék-fázisban, előnyösen oldószer, például inetilén-klorid, dhnetilfonnamid, aceto-nitril vagy tetrabidrofurán jelenlétében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben, például köridőéiül —40 °C és körülbelül +100 °C között: hőmérsék- 35 teli tartományban,előnyösen körülbelül —20 °C és körülbelül +50 °C közötti hőmérsékleten, és adott esetben Inertgá*. például nitrogén-atmoszférában végezzük. A (Ili) általános képletű karbonsav olyan reakcióképes, funkcionális származékaként, mely a —CONH- 40 kepletíí karbox-amid csoport képzésére alkalmas, elsősorban a (III) általános képletű karbonsav valamely anhidridje, előnyösen vegyes anhidridje említendő. Ezek az anhidridek úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű karbonsavat valamely más savval, például szer- 45 vetlen savval, például halogén-hidrogénsawal kondenzálunk, és így a megfelelő karbonsav-halogenidet, például karbonsav-kloridot vagy -bromidot nyerjük. Vegyes anhidridhez juthatunk akkor is, ha a (III) általános kép letű karbonsavat azoimiddel kondenzáljuk, ekkor a meg- 50 felelő karbonsav-azid képződik. Vegyes anhidridek képzésére alkalmas szervetlen savak, még például a foszfortartalmú savak, például a foszforsav, dietil-foszforsav és a foszforos savak, kéntartalmú savak, például a kénsav, ezenkívül például a hidrogén cianid. A (III) általános 55 képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékait állíthatjuk elő, szerves karbonsavakkal végzett kondenzációval is. Megfelelő szerves karbonsavak például a szubsztituálatlan vagy halogénatommal, például fluorvagy klóratoinmal szubsztituált rövidszénláncú atkán- 50 karbonsavak, például a pivaiinsav vagy a trifluor-eceísav, vegyes aphidridek állíthatok elő, továbbá a szénsav rövidszénláncú aikil-félésztereivel, például a szénsav-etil- vagy izobutil-félészterével, vagy valamely szerves, például alifás vagy aromás szulfonsawal, például metán-szulfonayy p-to!uol-szulfonsawal reagáltatva. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai továbbá reakcióképes aktivált észterei, melyek vinilogén alkohollal, azaz enollal, például vinilogén ■övidszénláncú alkenollal reagáltatva állíthatók elő. Ilyen például egyimino-metil-észter-halogenid, például dimetil•mino-metil-észter-klofid,'melyet (III) általános képletű karbonsavból és például a [(CH2)íN+= C(C1)C#3]C1 képletű dimetil-(l-klór-etiiidén)-iminium-kloridból nyerhetünk. Ez utóbbit például N,N-dimetil-acetamidot foszgénnel vagy oxalil-kloriddal reagáltatva állíthatjuk elő. \ (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékai közé sorolandók arilészterei, például halogénatomnal, például klóratoinmal és/vagy niírocsoporttal szubsziituált fenilészterei, például a pentaklór-, 4-nitro vagy a 2,3-dinitro-feníI-észtere, továbbá valamely N-heteronromás észtere, például N-benztriazol-észtere, vagy egy N-diacil-amino-észtere, például N-szukcinil-imino- vagy N -ft ál-imino -észtere. A (III) általános képletű karbonsav valamely reakció- Eépes funkcionális származékával, például megfelelő rnhidridjével, főként savhalogenidjével végzett acilezési reakció során előnyösen megfelelő bázis jelenlétében dolgozunk. Megfelelő bázis például egy amin, például egy tercier amin, például egy tri-(rövídszénláncú)-alkilcmin, például a trimetil-amin, trietil-amin vagy az etil-diizopropil-amin, vagy egy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilenilin, például az N,N-dimetil-anilin, vagy valamely ciklusos tercier amin, például rövidszénláncú alkilcsoporttal N-alkilezett morfolin, például az N-metil-morfolin vagy például egy piridin-típusú bázis, például a piridin vagy a kinolin. Megfelelő bázisok továbbá a szervetlen bázisok, például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például a nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy egy oxirán, például valamely 3,2-(rövidszénláncú)-alki]én-oxíd, például az etilén-oxid vagy propilén-oxid. Megfelelő bázis, továbbá például egy szilil-amid, például a trimetil-szilil-acetainid, karbonsavamid, például $. dimetil-formamid, a karbamid vagy egy ijítril, például az aceto-nitril. A (IIÏ) általános képletű karbonsav valamely reakcióképes, funkcionális származékával végzett acilezési reakcó során előnyösen egy inert, vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben dolgozunk. Megfelelő oldószer például egy karbonsav-amid, például egy formamid, például a dimetil-formamid, egy halogénezett szénhidrogén, például a inetilén-klorid, szén-tetraklorid vagy a k!órbenzol, egy keton, például az aceton, valamely ciklusos éter, például a tetrahidrofurán, egy észter, például az etil-acetát vagy valamely nitril, például az aceto-nitril vigy ezek keveréke, adott esetben alkohol, például metanol, etanol vagy víz jelenlétében alkalmazva. Az acilezési reakciót hűtés közben vagy emelt hőfokon, körülbelül —40 °C, és körülbelül +100 °C közötti, előnyösen -10 °C és körülbelül +50 °C közötti hőmérsékleti tartományban, és adott esetben inertgáz, például nitrogénatmoszférában végezzük. Egy (II) általános képletű vegyidet acilezésére felhasználhatjuk a (III) általános képletű vegyidet megfelelő reakcióképes, funkcionális származékát, egy megfelelő aciláz jelenlétében. Ilyen acilázok ismertek, és számos mikroorganizmus például Acetobacter, például 5
