191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
191 661 2 lan vagy például halogénatommai, rövidszénláncú alkoxic-soporítal vagy nítrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy egy szénsavfélészter acilcsoportja. Ilyen acilcsoport például egy halogén-(rövidszénláncú)-aikanoil-csoport, például 2-halogén-acetil-csoport, főként a 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy a 2,2,2-triklór-acetil-csoport, benzoilcsoport vagy például halogénatommai, például klóratommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, például a benzoil-, a 4-klór-benzoil-, a 4-metoxi-benzoil- vagy a 4- nitro-benzoil-csoport, vagy a rövidszénláncú alkilcsoport 1- helyzetében elágazó láncú vagy 1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituenseket tartalmazó szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport. A rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó láncú, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport például egy terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), valamely arii-rnetoxi-karbonil-csoport, mely egy vagy két árucsoportot tartalmaz, és itt az arilcsoport előnyösen szubsztituálatlan vagy például rövidszénláncú alkilcsoporttal, főként terc-(rövidszénláncú)-alkü-csoporttal, például terc-butil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot, például difenil-metoxi-karbonil- vagy di-(4-metoxi-fenil)metoxi-karbonil-csoportot jelent. Az 1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövidszánláncú alkoxi-karbonil-csoport például egy aroil-metoxi-karbonil-csoport, például a fenaciloxi-karbonil-csoport, valamely 2-halogén-(rövidszánláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, a 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy a 2- jód-etoxi-karbonil-csoport, vagy egy 2-(triszubsztituált szÍlil)-etoxi-karbonil-csoport, ahol a szililcsoport szerves csoportokkal például rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált lehet, ilyen például egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szüil-etoxikarbonil-csoport, például a 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonU- vagy a 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonil- vagy a trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoport. Egy éterezett inerkapto-amino-csoportban az éterezett merkaptocsoportot, elsősorban egy ariltiocsoport, például a 4-nitro-feniltio-csoport. Szilil-amino-csoportként például egy tri-(rövidszánláncú)-alkil-szilil-amino-csoport, például a trimetil-szililamíno-csoport említendő. A szílil-amino-csoport szilíciumatomja két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal és egy (I) általános képletű molekula amino- vagy karboxilcsoportjával is szubsztituált lehet. Az ilyen vcdőcsoportokat tartalmazó vegyiiletek például dimetii-klór-szilán, mint sziliiezőszeí felhasználásával állíthatók elő. Az aminocsoport protonált alakban is előfordulhat. Anionokként elsősorban az erős szervetlen savak, például a halogén-hidrogénsavak anionjai, például a klór- vagy a brómanion, vagy szerves szulfonsavak, például a p-toluolszulfonsav anionja megfelelő. Védett aminocsoportként előnyösen a terc-butoxikarbonil-amino-, (BOC), a 4-nitro-benziloxi-karbonilamino-, a difenil-metoxi-karbonil-amino- vagy egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoport, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino-csoport jön számításba. Egy szulfocsoport előnyösen terc-(rövidszénláncú)alkil-csoportokkal, például a terc-butil-csoporttal, vagy egy szililcsoporttal, például egy tri-(rövidszénláncú)alkil-szilil-csoporttal védliető. A szulfocsoportot ugyanazokkal a védőcsoportokkal védhetjük, melyeket a karboxilcsoport védésénél említettünk. Az (I) általános képletű vegyületek sóiként főként a gyógyászatilag elfogadható vagy felhasználható, nemtoxikus sók említendők. Ilyen sókat olyan (I) általános képletű vegyületek képeznek, melyek savas csoportokat, például karboxilvagy szulfocsoportokat tartalmaznak, és ezek a sók elsősorban fémsók vagy ammóniumsók, például alkálifémvagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint ammóniumsók, melyeket savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ammóniával vagy megfelelő szerves atomokkal, elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás, primer, szekunder vagy tercier, mono-, di- vagy poliaminokkal alkotnak. Az ilyen típusú (I) általános képletű vegyületek heterociklusos bázisokkal is alkothatnak sókat. Megfelelő bázisok például a rövidszénláncú ; alkil-aminok, például a trietil-amin, a hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, például a 2-hidroxi-etil-amin, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin, vagy a trisz-(2-Iiidroxi-etil)-amin, a karbonsavak bázisos, alifás észterei, például a 4-aminobenzoesav-2-dietil-amino-észter, a rövidszénláncú alkilénaminok, például az 1-etil-piperidin, a dkloalkil-aminok, például a diciklo-hexil-amin, vagy a benzil-aminok, például az N,N'-dibenzil-etilén-diamin, továbbá a piridin típusú bázisok, például a piridin, kollidin vagy a kinolin. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek bázisos csoportokat, például aminocsoportokat tartalmaznak, savaddíciós sókat képezhetnek. Savaddíciós sók képzésére például szervetlen savak, például ásványi savak, például a sósav, kénsav vagy a foszforsav, vagy szerves karbon- vagy szulfonsavak, például telítetlen karbonsavak, például a fumársav vagy a maleinsav, hidroxisavak, például a tejsav, borkősrv vagy a citromsav, vagy aromás savak, például a szalicilsav, valamint az an inosavak, például az arginin vagy a lizin alkalmasak. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek több savas csoportot, például k"t karboxilcsoportot vagy több bázisos csoportot, például két aminocsoportot tartalmaznak, mono- vagy polisókat is alkothatnak. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek legalább egy karboxilcsoportot, például R3 csoportként szabad karboxilcsoportot és legalább egy bázisos csoportot, így az R4 csoportban szabad aminocsoportot tartalmaznak, belső sókat képezhetnek, azaz, kettősionos alakban fordulhatnak élő. Az (I) általános képletű vegyületekben egy savas és egy bázisos csoport belső sót, és a további savas és/vagy bázisos csoportok például savaddíciós- és/vagy bázisaddíciós sókat alkothatnak. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére és tisztítására a gyógyászatilag nem elfogadható sók is felhasználhatók. Terápiás felhasználásra azonban csak a gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sók alkalmasak. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkcionális csoportok szabad alakban, és a karboxilcsoportok adott esetben fiziológiás körülmények között hasítható észterezett alakban vannak jelen és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
