191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
191 661 2 szobahőmérsékleten, ezután vákuumban 40 aC alatt bepároljuk, és az olajos maradékhoz 100 ml étert adunk. A keletkezett csapadékot (a címvegyület trifluor-ecetsavas sója) szűrjük, éterrel mossuk, majd 30 ml víz és 30 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 1 n nátrium liidroxid-oldat hozzáadásával értékre állítjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. A vízzel eluált, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd liofilizáljuk. A keletkezett a) címvegyület 6,3 % vizet tartalmaz. [<*] = + 95 ± 1 °C (0,559 %, vízben); IR(nujol): 3290 , 3185, 1755, 1680, 1645, 1595, 1515. b) 7ß-[f2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2~formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbormv-nátriumsó Kiindulási anyagként 2,1 g (0,00323 mól) 7j3-[(2S)- 2-(2-BOC)-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3- cefem-4-karbonsav-difenil-metiî-észtert használva a 7a. példában leírt eljárás szerint nyerjük a b) címvegyület et, mely 5,4% vizet tartalmaz. [a] = +160± 1 °C ( c = 0,584%, vízben); 25 IR(nujol): 3270, 3190, 1755, 1650, 1600, 1520. c) 7ß\(2R,S)-2-(2~amim-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó ^ 7,14 g (0,011 mól) 7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC amino-tiazol-4-il)-2-formamido-aceíamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 6 ml anízolban szusz,pendáltunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben 5 perc alatt 30 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakclóelegyet még 20 percen át keverjük, majd körülbelül 30 °C-on, vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz 150 ml érért adunk, a keletkezett csapadékot (a címvegyület trifluor-ecetsavas sója) szüljük, éterrel mossuk, majd 30 ml metanol és 7,5 ml víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 40 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,2 értékre állítjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. Először vízzel, majd víz-ízopropanol (19:1) eleggyel eluálunk. A terméket 4 tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd nagyvákuumban liofilizáljuk. A keletkezett c) címvegyület 7,1% vizet tartalmaz és diasztereomer keverék, melyben az R- és S-komponens aránya 4:3. [a] - +107 ± 1 °C (0,487 %, vízben); b IR(nujol): 3300, 3195, 1760, 1665, 1600, 1515. acetát-hexán eleggyel a nyers R-címvegyületet és 4:1 arányú etil-acetát-hexán eleggyel a nyers S-címvegyületet e’uáljuk. 5 e) 7ß-[(2R,S)-2-{2-BOC-amino -tiazol-4-il')-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilészter A 4c. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 10 5 g (0,0166 mól) (2R,S)-2<2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2 formamido-ecetsavat, és 6,08 g (0,0166 mól) 70-amino-3 cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert. A termék tisztítását Flash-kromatografálással 600 g 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen keresztül végezzük. 25 :1 15 aiányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluálva a nyers e) címvegyületet nyerjük. 8. példa a) 7ß-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoacetamido]3-cefem-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter 0,746 g (0,00172 mól) 7ß-[(2R)-2-(2-amino-tiazol4- i])-2-formamido-acetarnido]-3-cefem-4-karbónsav-nátriumsót (víztartalma 6,3%) 7 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 5 °C-on 0,52 g (0,00215 mól) jódmetil-pivalátot adunk. A reakclóelegyet egy órán át keverjük. 10 °C-on, majd 50 ml etil-acetát, és 20 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist, egymást követően jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékhoz keverés közben 30 ml étert adunk. A kívánt vegyület eközben kikristályosodik. További tisztítását Flash-kromatografála'ssal 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen keresztül végezzük. 15 :1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluálunk. A keletkezett R-címvegyület 175-180 °C-on olvad. [a] = +52+1 °C (0,465 %, vízben). b) 7ß-[(2S) 2-{2-amino-tiazol~4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter A 8a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, kiindulási anyagként 70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, és jód-metilpivalátot alkalmazva állítjuk elő az S-címvegyületet. Olvadáspontja. 173-175 °C. [a] = +105 ± 1 °C (0,464%, vízben). d) 7ß-\(2R)-2{2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3 cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 7ß-\(2S)-2-(2-BOC-ammo-t\azol-4-il)-2-formamidoacetamido}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter A 4c. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 10 g (0,0332 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol- 60 4-iJ)-2-formamido-ecetsavat 12,16 g (0,0332 mól) 70- amino-3-ccfeni-4-kaibonsav-difenil-metil-észterrel. A keletkezett diasztereomer keverék elválasztását Flashkromatografálással végezzük, 1000 g 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen keresztül. 3 :1 arányú etil- 65 3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-metil)-7ß-[f2R,S)-2-f2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3<efcm-4-karbonsav-nátriumsó « 1,6 g (0,0319 mól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R)-2-(2- anrino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbensav-nátriumsó és 0,64 g nátrium-l,2,3-tiadiazol-5- tiolát-dihidrát (0,00363 mól) 20 ml vízzel készített oldatának pH értékét 7-re állítjuk, és 5 tórán át keverjük i 75 °C-on. 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat körülbelül 45 per13
