191658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítására
1 191 658 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cefalo sporinszármazékok előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, n értéke 0 vagy 1, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy Rí és R2 a kapcsolódó szénatommal együtt ciklobutilvagy ciklopentilcsoportot képez, h jelentése primer vagy szekunder aminból származó maradék, közelebbről — egy (1) általános képletű csoport, a képletben Z jelentése 2—7 szénatomos, adott esetben egy kénatomot is tartalmazó, adott esetben hidroxil-, amino-, acetamido-, karbamoil-, fenil-, hidroxifenil-, vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; vagy ciklopentilidénvagy ciklohexilidéncsoport, és R jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport,- egy (2) általános képletű csoport, a képletben Z1 jelentése adott esetben 1 halogénatommal, 1 vagy 2 metoxicsoporttal vagy 1, 2 vagy 3 metilcsoporttal szubsztituált 1,2-fenilén-, 1,3-fenilénvagy 1,4-fenilén-csoport; vagy 1,2- ciklohexilén-, 1,3-ciklohexilén- vagy i ,4-ciklohexiíén-csoport, Alk jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkiléncsoport, és R jelentése a fenti,- (3) általános képletű csoport, a képletben Z' jelentése adott esetben 1 halogénatommal vagy 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált 1,2-fenilén-, 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoport, Y jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, vagy a kapcsolódó'-NH-R" molekularésszel együtt 4-piperidiicsoportot jelent, és R' és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,- (4j) általános képletű csoport, a képletben L jelentése 1,3-ciklohexilén- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport és R jelentése hidrogénatom, — (5) általános képletű csoport, a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, p értéke 0 vagy 1 és Alk jelentése a fenti, vagy — nitrogénatomján adott esetben (7) általános képletű vagy (8) képletű csoporttal szubsztituált 2-piperidil-, 3-piperidil- vagy 4-piperidilcsoport, a (7) általános képletben Alk jelentése a fenti. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatílag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sói is a találmány tárgykörébe tartoznak. Az (1) általános képletben jelenlévő oximcsoport következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szín- és anti-izomerek formájában létezhetnek. A nagyobb .terápiás hatással rendelkező szín-izomerek az előnyösebbek. Az (I) általános képletű vegyületek (i') általános képlettel jelölt tautomer formában is létezhetnek. Az (!') általános képletben A, X, Rj, R2, B és n jelentése a fentebb megadott. A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlattai szemléltetjük. Első lépésben a (II) képletű 7-amino-3- bróm-metil-3-cefém-karbonsav-4-terc-butil-észter-l-S-oxidot a (III) általános képletű savval acilezve a 60 745 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk. A (IV) általános képletű vegyülethez ezután egy olyan B-(CH2)n-COOH általános képletű savat, vagy B-(CH2)n-COSH általános képletű tiosavat adunk, amelynek amin-funkcióját előzőleg ismert módon valamely védőcsoporttal — például terc-butoxi-karbonil- vagy triklór-etoxi-karbonil-csoporttal - védtük. A fenti (VI) általános képletű védett savak képletében B' valamely amin-funkcióján védett B csoportot jelent — B jelentése a fenti —, és X jelentése oxigénvagy kénatom. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (VI) általános képletű sav nátrium- vagy káliumsóját előnyösen aprotikus, poláros szerves oldószerben — például dimetilformamidban —, míg az X helyén kénatomot tartalmazó (VI) általános képletű tiosav nátrium- vagy káliumsóját előnyösen apoláros oldószerben - például tetrahidrofuránban — reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyülettel. A reakció termékeként (V) általános képletű vegyületet kapunk. Ha az (V) általános képletű vegyületeket tiosavakkal állítjuk elő, a tiosavakat alkálifémsó helyett szabad sav formájában is használhatjuk. A reakciót ebben az esetben vízmentes acetonban, kálium-hidrogén-karbonát és nátriiíin-jodid jelenlétében hajtjuk végre. Végül az (V) általános képletű vegyületből az aminvédőcsoportokat és terc-butil-észter-csoportokat, ismert módon, közelebbről savas hidrolízissel — például trifluorecetsavat vagy hangyasav és sósav elegy ét használva — eltávolítjuk, a reakció termékeként (1) általános képletű vegyületet kapunk. Az A reakcióvázlatban Tr jelentése tritilcsoport, tBu jelentése terc-butil-csoport, és X, R^ R2, n, B1 és B jelentése a fentebb megadott. A szín- és anti-izomereket a reaktánsok alkalmas megválasztásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - mint az a cefalosporinszármazékokra általában jellemző — nem rendelkeznek határozott olvadásponttal, csak bomláspontjuk határozható meg, ami nem elegendő azonosításukhoz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ezért a 60 MHz-nél vagy 250 MHz-nél felvett magmágneses rezonancia-spektrumukkal jellemeztük, belső standardként hexametil-disziloxánt használtunk. A spektrumot — hacsak a leírásban másként nem jelezzük - deuterált dimetil-szulfoxidban vettük fel oly módon, hogy 50 mg terméket 0,5 ml oldószerben 60 MHz-en vagy 10 mg terméket 0,5 ml oldószerben 250 MHz-en vizsgáltunk. A kémiai eltolódásokat ±0,01 ppm, a kapcsolási állandókat ±0,5 Hz pontossággal határoztuk meg. Az NMR-spektrumokban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
