191658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítására
1 191 658 2 S : szingulett D : dublett DD : kettős dublett S.e. : széles szingulett M : multiplett Q : kvadruplett AB : AB-rendszer J : kapcsolási állandó Az NMR-spektrumon kívül minden egyes vegyületnél meghatároztuk az elemösszetételt is, melyet minden esetben egyezőnek találtunk az adott képlet alapján számított eredményekkel. Az (I) általános képletű vegyiiletek jellemzésére az infravörös spektrum is alkalmas. Az infravörös spektrumot 4000 és 600 cm“1 közötti tartományban vettük fel, kb. 2 % vizsgált vegyületet tartalmazó kálium-bromid tablettában; ha a spektrumot klórozott oldószerrel készített I %-os oldatban vettük fel, ezt a tényt külön jelezzük. A molekula karbonilcsoportjainak rezgési frekvenciáját (r’co) határoztuk meg. A találmány szerinti eljárást — a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi kiviteli példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa 7- [2-( 2-Amino-4-tiazolil)-2-( 2-karboxi-2-propiloxiAminoj-acetamido }-3-( 4-piperidil)-karboniloxi-metil-3-cefém-4-karbonsav-lfi-S-oxid trifluorecetsavas sója, szín-izomer előállítása (SR .41 862) a) 7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terc-butoxikarbonil-2-propil-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-tercbutoxi-karbonil-4-piperidinil-karbonil-oxi-metil)-3-cefém-l$-S-oxid-karbonsav-tere-butil-észter, színizomer előállítása [(Va) képletű vegyület j 1,38 g 7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terc-butoxikarbonil-2-propil-oxi-imino)-acetamido]-3-bróm-metil-3- cefém-10-S-oxid-4-karbonsav-terc-butil-észter szín-izomer 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 1 g l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil-karbonsavat és 1,5 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. Az intenzív keverés közben kivált kristályokat leszűrjük és vízzel mossuk, majd 70 ml diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 90:10 térfogatarányú diklórmctán -ctil-acctát elcggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és hexánnal eldörzsöljük. 1.3 g kívánt terméket kapunk. IR-spektrum: vco 1805 cm“1 : a 0-laktám-gyűrű 8-as helyzetében lévő karbonilcsoport 1735 cm“1 : a terc-butil-észter és a 3-as helyzetben lévő észtercsoport karbonilja 1695 cm“1 : a 7-es helyzetben lévő amid és a piperidingyűrűn lévő terc-butoxi-karbonil-csoport karbonilja. NMR-spektrum 250 MHz-nél: 5 (ppm) 3.75 (1H, S, N//Tr) 3,10 (1H, D, J=9 Hz, CONW) 7.25 (15H, M, aromás hidrogén) 6,73 (1H, S, tiazol hidrogénje) 5,81 (1H, M, H-,) 5.25 (1H, D,J=13 Hz, 0/2OCO) 4,94 (1H, D, J=4 Hz, H6) 4.55 (1H,D,J=13 Hz, CH2OCO) 3.90 (1H, D, J = 17 Hz, CV/2SO) 3,79 (2H. D, J = 12 Hz, HCN Boc* ekvatoriális) 3,53 (lH,D,J=17Hz, C7/2SO) 2.75 (2H, M, 77CN Boc axiális) 2.50 (1H,M,/7CC02) 1.75 (2H, D, J=12 Hz,//CHC02 ekvatoriális) 1,46 (9H,S, C02, tBu) 1,40 (2H, M, //CCHC02 axiális) 1.39 (6H,S, (C//3)2C) 1,36 (9H, S, C02tBu) 1,29 (9H,S, Boc N) *: Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport. b) SR 41 862 előállítása 0,8 g a) lépésben kapott vegyületet feloldunk 10 ml trifluor-ecetsavban. Az oldatot 23 °C-on 45 percen át állni hagyjuk, majd a savat vákuumban, melegítés nélkül ledesztilláljuk és az olajos maradékot 50 ml izopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, izopropil-éterrel, majd hexánnal mossuk, végül vákuumban foszforsavanhidrid felett szárítjuk. 0,66 g cím szerinti terméket kapunk. IR spektrum: vco 1795 cm“1 : 0-laktám-gyűrű 8-as helyzetében lévő karbonilcsoport 1735 cm“1: a 3-as helyzetben lévő észtercsoport karbonilja 1680 cm“1: széles sáv, a molekula savcsbportjainak karbonilja, a 7-es helyzetben lévő amid karbonilja és a trifluor-acetát-ion karbonilja. NMR-spektrum 250 MHz-nél: 5 (ppm) 8.60 (2H, S.e.,7VH2*) 8.50 (1H, D, J=9 Hz, CON/7) 8.40 (3H, S.e.,7VH3^ 6,68 (1H, S, H tiazol) 6,00 (1H, DD, Jj=9 Hz, J2—4 Hz,//7) 5,16 (1H, D, J = 13 Hz, CH2OCO) 4,97 (1H, D, J = 4 Hz, 7/6) 4.60 (1H, D, J = 13 Hz, C//2OCO) 3.90 (1H,D,J = 17Hz,O/2S0) 3.55 (1H, D, J = 17 Hz, CH2SO) 3.25 (2H, M, C//2NH) 2.90 (2H, M, C//2NH) 2,66 (ill, M, C//C02) 1.90 (2H, M, Cí72CH) 1,70 (2H, M, CH2CH) 1,44 (6H,2S,(Of3)2C). 2. példa 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil-2-(2-karboxi-2-propil-oxiimino)-acetamido\-3-{3-amino-propionil)-tio-metil- 3<efém-4-karbonsa.v-l$-S-oxid trijluor-e cet savas sója szín-izomer előállítása (SR 41 884) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
