191652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás észterezett láncot hordozó difenil-azometin-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 652 2 roxi-3-n-propil-fenil)-(4-klór-fenil)-metilén-amino}-butanoát, olvadáspontja 57—58 °C. A kitermelés az elméleti hozam 30 és 60 %-a közötti. Etil-5 -{[(5 -klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4-klór-fenil)metilért]-amino}-pentanoát (Xj = 5—Cl; Xa=4-Cl; X3=H; n = 4; R = CH3; R'= QHS) 1 literes lombikba bemérünk 15 g (53,3 millimól) (5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4-klór-fenil)-nietanont 15 2,96 g (54,7 millimól) nátrium-metilátot és 6,25 g (53,3 millimól) 5-amino-pentánsavat. Hozzáadunk 400 ml toluolt és 100 ml metanolt, fokozatosan melegítjük és desztilláljuk a képződött azeotropot, majd Dean—Stark csapdát használva a toluol visszafolyási hőmérsékletén 20 melegítjük 6 órán át. Szárazra pároljuk, éterrel eldörzsöljük és a szilárd anyagot leszűrjük. Az utóbbihoz vizet adunk és citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, feloldjuk kloroformban, magnézium-szulfát felett 25 szárítjuk és bepároljuk. A vegyületet ciklohexán/benzol elegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot ismét metilén-kloridban oldjuk és az oldatot szilikagéloszlopra visszük fel; eluensként metilén-kloridot, majd metilénklorid/etil-acetát (80:20) elegyet alkalmazunk. Bepárlás 30 után szilárd anyagot kapunk, melyet megszárítunk. A kapott 5-{[(5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4-klór-fenil)-me- - tilén]-amino)-pentánsav olvadáspontja 110—111 °C. 5 g (13,1 millimól) fentebb kapott 5-{[(5-klór-2-hidroxi-3-metif-fenil)-(4-klór-fenil)-metilén]-amino}-pentán- 35 savat 100 ml tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk 3,5 g (21,5 millimól) karbonil-diimidazolt és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Ismét hozzáadunk 3,5 g (21,5 millimól) karbonil-diimidazolt és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot felvesszük 200 ml éterben és 200 ml vízben; a reakcióelegyet dekantáljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, a magnézium-szulfátot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 30 ml hexánt adva a termék kikristályosodik. Szűrés és átkristályosítás után a kristályokat megszárítjuk a kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 73-74 °C. 5 A kitermelés az elméleti hozam 60 és 80 % közötti. 3. példa Ciklohexil-metil-4-{[(5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)(4-klór-fenil)-metilén]-amino) -butanoát (Xj= 5—Cl; X2 = 4-0; X3=H; n = 3; R = CH3 ; R'= b képletű csoport) 5,8 g (1,5 millimól) (5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)(4-klór-fenil)-metilén-4-amino-butánsav-nátriumsót 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, hozzáadunk 2,5 ml (d == 1,27) (vagy 18 millimól) ciklohexil-metilbromidot és 2 csepp trietil-amint; a reakciókeveréket 100 °C-on 4 óráig melegítjük. Ezután a dimetil-szulfoxidot vákuumban lepároljuk és a maradékot összerázzuk 100 ml éterrel és 100 ml vízzel. Dekantáljuk, az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat 40 ml pentánból kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, 10 ml pentánnal mossuk, leszívatjuk és exszikkátorban foszforpentaoxid jelenlétében 40 °C-on szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 53-54 °C. A hozam az elméleti kitermelés 60 és 80 %-a közötti. 40 Táblázat (I) általános képlet Vegyület Xx x2 x3 R r' n Op. CO vagy nD (törésmutató) 1. 5-Cl 4-C1 H-ch3-ch3 3 n“= 1,5889 2. 5 Cl 3—CH3 H-ch3-ch3 3 Op.= 64-65 3. 5 -Cl 4 -Cl 11 n-C3Il7-ch3 3 n3u’’5= 1.5820 4. 5-Cl H H-ch3-ch3 3 Op.= 73-74 5. 5—CH3 4-Cl H-ch3-ch3 3 Op.= 63-64 6. 5-Cl 4-Cl H-ch3-c2h5 3 Op.= 52-53 7. 5 Cl 4-CH3 H (CH3)2-CH-CH2-ch3 3 ng’5 = 1,5669 8. 5-Cl 4-C2Hs H-c2hs-ch3 3 np = 1,5756 9. 5-Cl 4—Cl H-ch3 a képi. 3 Op.= 82-83 10. 5—Cl 4—Cl H-ch3-c2h5 1 Op.= 108-109 11. 5-Cl 4—Cl H-ch3 n-C4H9 3 Op.= 53-54 12. 5-Cl 4-CH3 H-ch3-ch3 3 n3? = 1,5884 13. 5-C1 4-C1 H-ch3-ch3 2 Op.= 72-73 14. 5 Cl 4-Cl H n—C3H7-c2h5 3 Op. = 57-58 15. 5-Cl 4-C1 H-ch3 n—C6H13 3 n2D2's = 1,6064 16. 5—Cl 3—CH3 H-ch3-c2h5 3 ng = 1,5800 3
