191650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonsavak amoxicillinnel és hidroxi-metil-penicillanát-1,1-dioxiddal alkotott bisz-észtereinek az előállítására
ivi cou 12 malonátot 100 ml etil-acetátban hidrogénkloríd-oldattal (23 ml In sósav 50 ml vízben) kezelünk. Az elegyet elkeverjük és utána állni hagyjuk. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk, az oldószert vákuumban betöményítjük és a maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát) hexán eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. A keletkező viszkózus olajat etiléterben oldjuk, az oldatot szüljük az oldhatatlan részek elkülönítése végett és a szűrletet bepároljuk. Dy módon olajat kapunk, arpely állás közben kapargatás hatására kikristályosodik. így 7,2 g fehér színű kristályos terméket kapunk. Op. 121-123 °C. Analízis C, 4 H O NS képletre : számított: C 44,56; H 5,07; N 3,71% talált: C 44,13; H 5,19; N 3,65% E elődllitásmód Tetrabutil-ammónium-6-[D-/2-[l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil-amino]-2-[4-hidroxi-feniI)-acetamido/pemcillanát 300 ml diklór-metánhoz hozzáadunk 41,9 g 6-/2-amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-penidllánsav-trihidrátot és 50 ml vizet, majd az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk be 40%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxiddal. Ekkor három réteg keletkezik. A felső réteget elkülönítjük, nátrium-szulfáttal telítjük és utána diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatokat a középső réteggel és az alsó réteggel egyesítjük. A keletkező elegyet vákuumban betöményítjük, így olajat kapunk, amely acetonnal való eldörzsölés hatására kikristályosodik. Ily módon 44,6 g tetrabutil-ammónium-6-/2-amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-penidllanátot kapunk. Ezt a sót hozzáadjuk 150 ml metil-aceto-acetáthoz és a szuszpenziót körülbelül 65 C°-on addig melegítjük (körülbelül 8 perc), ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Az elegyet lehűlni hagyjuk és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot metil-aceto-acetáttal, ezt követően dietil-éterrel mossuk és így 49,25 g tetrabutilammónium-6-/2-[l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil-amino]-2-[4-hidroxi-fenU]-acetamido/-penidllanátot kapunk kristályos termékként. F elődllitásmód Benzil-dimetil-malonát-félészter 4,0 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 75 ml vízhez 0 C°-on hozzáadunk 17,0 g (0,05 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. Az elegyet 15 perdg keverjük, felmelegedni hagyjuk és hozzáadunk 100 ml kloroformot, amely 14,2 g (0,05 mól) dibenzil-malonátot és 6,6 ml (0,10 mól) metil-jodidot tartalmaz. Az elegyet (kezdeti pH 12) 30 perdg keverjük. Ezalatt az elegy pH-ja körülbelül 8-ra csökken. A keverést 10 perdg folytatjuk és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves réteghez ismét hozzáadunk 4,0 g nátrium-hidroxidot, 17,0 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot 75 ml vízben és 6,6 g metil-jodidot. A keletkező elegyet 30 perdg szobahőmérsékleten keverjük a kloroformos réteget elkülönítjük, Na2S04 felett szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A maradékként kapott olajat 500 ml etil-éterrel eldörzsöljük, a keletkező szilárd anyagokat szűréssel elkülönítjük, éterrel alaposan mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 15,0 g (96%) terméket kapunk, amelyet 1H-NMR spektruma alapján dibenzil-dimetil-malonát-11 ként azonosítunk. 3,12 (48 mmól) 85%-os kálium-hidroxid 75 ml benzilalkohollal készített oldatát hozzáadjuk 15,0 g dibenzildimetil-malonáthoz 75 ml benzil-alkoholban. A keletkező oldatot 60 óra hosszat keverjük, 1,5 liter etil-étert adunk hozzá és a keletkező elegyet 100—100 ml vízzel kétszer extraháljuk. Az egyesitett vizes rétegeket 100 ml éterrel mossuk. A vizes réteghez hozzáadunk 100 ml etil-étert és az elegyet 2,5 pH-ra savanyítjuk 6 n hidrogén-klorid-oldattal. Az éteres réteget elkülönítjük és a vizes fázist ismét éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat Na2SO felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így termékként színtelen olajat kapunk 8,6 g (81%) mennyiségben. Rf = 0,1 (TLC, 2:1 hexán-etil-aoetát). A szerkezetet a termék 1H-NMR spektruma igazolta. G elődllitásmód Berni l-klórmeti l-adipát 350 ml bróm-klór-metánhoz, amelyet 0 C°-ra hütöttünk, hozzáadunk 67 g (0,14 mól) tetrabutil-ammóniumró-óenzil-adipát-félésztert és az elegyet éjszakán át 0 C°on keverjük, utána szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A felesleges bróm-klór-metánt vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 400 ml etil-étert adunk és az elegyet keverjük a tetrabutil-ammónium-bromid kristályképződés elősegítése érdekében. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, 300 ml etil-acetáttal egy óra hosszat együtt keverjük, az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 1 kg szilikagélen, az eluálást 2:1 arányú hexán/etil-acetáteleggyel végezzük, így 19,1 g (48%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (CDC1 ) ppm (delta): 1,58-1,9 (m, 4H), 2,2-2,62 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,38 (s,5H). H elődllitásmód Benzil-6alfa-bróm-6béta-/benzil-oxi-karbonil-amino-metil/-penicillandt és 6béta-bróm-6alfa-/benzil-oxi-karbonil-amino-metil/-penicillanát 108,73 g (0,242 mól) benzil-6,6-dibróm-penidllanát 600 ml száraz tetrahidrofuránnal (THF) készített és —78 C°-ra hűtött oldatához 83,5 ml 2,9 mólos éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 15 perdg —78 C°-on keverjük, utána pedig 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 27 g (0,121 mól) benzil-oxi-karboxamido-metil-acetát 200 ml száraz THF-fel készített oldatát. A keverést egy óra hosszat -78 C°-on folytatjuk, utána gyorsan hozzáadunk 14,52 ml ecetsavat. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük és az illékony alkotókat 35 C° alatti hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. Ezután etil-acetátot adunk a maradékhoz annak érdekében, hogy feloldjuk. Az oldatot 100 ml éterrel, 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, majd Na2S04 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 113 olajos anyagot oszlopon kromatografáljuk 1,2 kg szilikagélen, az eluálást először 6 liter 1:1 arányú hexán/kloroform eleggyel, utána pedig kloroformmal végezzük. Az első 6 liter eluátumot elöntjük. A továbbiakban az eluátumot 25 ml-es frakdókban fogjuk fel. A 181-190. számú frakdókat betöményítjük. A p-nmr spektrum CDC1 -ban azt bizonyítja, hogy a termék benzil-6alfa-bróm-6béta-/benzü-oxi-karbonil-amino-metil/-penicillanát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 T
