191650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonsavak amoxicillinnel és hidroxi-metil-penicillanát-1,1-dioxiddal alkotott bisz-észtereinek az előállítására
13 191 650 14 del ta/TM S. 1.37 (3H, s), 1.57 (3H. s), 3.86 (2H,d, J = = 6Hz), 4,42 (1H, s). 5,06 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,52 (lH.s). 7,25 (10H, s). A 201—249. számú frakciókat szintén betöményítjük. a maradék p-nmr spektruma CDC!3*ban azt bizo- 5 nyitja, hogy a termék benzil-6béta-bróm-6alfa-/benzil-oxi-karbonil-amino-metil/-penidllanát. delta/TMS: 1.36 (3H. s), 1,60 (3H, s). 3,90 (2H, d), J = 5,2 Hz), 4.47 (1H, s), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5.40 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5,47 (1H, s), 7,28 (5H, s), 10 7,30 (5H,s). A 171—240. számú frakciókat egyesítjük és betöményítjük, így 22 g habot kapunk, amelyet a következő kísérletnél használunk fel. 15 / elöállitásmód Benzil-6béta-/benzil-oxi-karbonil-amino-metil/-penicillanát 22 g (0,0413 mól) H előállításmód szerinti cím szerinti termékek (epimer elegy) 100 ml benzollal készí- 20 tett oldatához hozzáadunk 32,7 ml (0,124 mól) tri(n-butil)-ón-hidridet. Az elegyet nitrogéngáz légkörben 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban betöményítjük. A maradékként kapott olajat 70 ml éterben felvesszük, amelyből 1 óra alatt a cím 25 szerinti termék kikristályosodik 8,1 g mennyiségben két menetben. p-nmr/CDCl /delta/TMS: 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,58 (3H, m), 4,34 (1H, s), 5,04 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 4Hz), 7,32 (10H, s). 30 A benzil-6alfa-/benzil-oxi-karbonil-amino-metil/-penidllanátot az anyalúg betöményítése után kromatográfiásan nyerjük ki az elegyből. J elöállitásmód 35 Benzil-6béta-/benzil-oxi-karbonil-amino-metil/-penicillanát-1,1-dioxid 8,0 g (0,0176 mól) 1. előállításmód szerint kapott cím szerinti termék 200 ml etil-acetáttal készített és 0-5 C°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 10,68 g 40 (0,0528 mól) m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 6 óra hosszat keverjük, utána ismét 0-5 C°-ra hűtjük és 50 ml telített NaHS03 -oldattal hígítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, 2x50 ml telített NaHC03-oldattal és 2x50 ml vízzel mossuk, 45 Na2S04 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Dy módon 8,6 g viszkózus olajat kapunk, amelyet 250 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 19:1 arányú kloroformletil-acetát eleggyel végezzük és 25 ml-es frakciókat fogunk fel. A 44—150. frakciót egyesítjük és 50 vákuumban betöményítjük, így a cím szerinti terméket kapjuk fehér színű gumiszerű hab alakjában 7,6 g menynyiségben. p-nmr /CDC1 /delta/TMS: 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,98 (3H, m), 4,45 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 4Hz), 5,09 55 (2H, s), 5,19 (2H, q), 5,36 (1H, br), 7,36 (10H, s). K elöállitásmód Benzil-6alfa-/benzil-oxi-karbonil-amino-metil/-penicillanát-l,l-dioxid 3.3 g (6,79 mmól) előző elöállitásmód szerint kapott cím szerinti 1,1-dioxid 150 ml CHCl3-mal készített oldatához hozzáadunk 0,841 g (6,79 mmól) 1,5-diazabidklo[4.3.0]non-5-én (DBN) vegyületet. Az elegyet szobahőmérsékleten Í5 percig keverjük, utána 75 ml 1 n HCl-oldattal hígítjuk és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist 2x50 ml vízzel mossuk, Na2S04 felett szárítjuk és. vákuumban betöményítjük, így 3,1 g nyers terméket kapunk olaj alakjában. Az olajat kromatográfiás oszlopban 150 g szilikagélen tisztítjuk, az eluálást 1.9 arányú etil-acetát/kloroform eleggyel végezzük és 20 mles frakdókat szedünk. A 26-37. frakdókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük, így tisztított cím szerinti termékhez jutunk viszkózus olaj alakjában, amely állás közben kikristályosodik. A kapott mennyiség 1,9 g. Op. 112 — 113 C°. p-nmr/CDCl /delta/TMS: 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (1H, s), 4,59 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, br), 7,32 (10H, s). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására - a képletben Z jelentése 1—6 szénatomos alkiléncsoport -, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése klór- vagy brómatom, hidroxil-, -0-C0-(l-4 szénatomos)alkoxi-, -0-C0-(l—4 szénatomos) alkilcsoport és Z jelentése a fenti — a reakdóval szemben közömbös oldószerben (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben X jelentése aminocsoportot védő csoport és M kationos sóképző csoport —, majd az aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R jelentése klóratom, és olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az aminocsoportot védő csoport l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil-csoport és M jelentése tetrabutil-ammónium-csoport. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Z jelentése 4-szénatomos alkiléncsoport. 4. Eljárás baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Z az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy azok sóit a gyógyszerkészítésnél általánosan alkalmazott vivőanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítményekké alakítjuk. 2 db ábra Kiadja az Országos Találmányi Hivatal g A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában UNIPROP Reklám Kisszövetkezet — 58/88
