191643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N'-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok előállításár
191 643 A 2—36. példában a következő kitermelést értük el: Példa száma Kitermelés, g 15 2. 12,3 3. 10,9 4. 9,0 5. 5,3 6. 11,8 7. 10,1 8. 4,9 9. 4,8 10. 12,6 11. 9,2 12. 5,2 13. 8,3 14. 5,0 15. 11,5 16. 5,8 17. 8,5 18. 6,1 19. 15,0 20. 6,9 21. 8,6 22. 6,5 23. 11,9 24. 7,0 25. 7,0 26. 15,3 27. 4,5 28. 6,5 29. 4,3 30. 8,5 31. 6,2 32. 6,0 33. 9,5 34. 9,2 35. 7,1 36. 10,7 37. példa l-(2-Metil-amino-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin (az előállított vegyület megegyezik a 28. példa szerintivel) 10,4 g (0,03 mól) l-(2-amino-fenil)-4-(3-ciklohexilpropionil)-piperazin és 10,1 g (0,12 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml vízzel készített keverékéhez 10 °C- on 13,9 g (0,11 mól) dimetil-szulfátot csepegtetünk. A hozzácsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 4 órán át 50 °C-on melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük a lúgos kémhatás eléréséig. 100—100 ml dietil-éterrel háromszor kirázzuk, a szerves fázisokat elkülönítjük, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárolt maradékot kovasavgclen kromatografáljuk. Futtatószerként kloroform(etil-acetát) 95/6 arányú elegye szolgál. Olvadáspont: 89—91 °C. Kitermelés: 2,1 g. Az alkilezés metil-jodiddal is végezhető: 2,8 g (0,02 mól) kálium-karbonát és 5,5 g (0,018 mól) 1 -(2-amino-fenil )-4-(3-ciklohexil-pripionil)-piperazin 75 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepcgtétjük 2,84 g (0,02 mól) metil-jodid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyatás alkalmazásával 7 napon át melegítjük. Ezt követően keletkezett szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk és a bepárolt maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Futtatószerként dietilcter és benzin 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Olvadáspont: 90-91 °C. Kitermelés: 1,6 g. 38. példa l-(2-Propil-oxi-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin (ez a vegyület megegyezik all. példa szerint előállítottal) 7 g (0,03 mól) nátriumot 50 ml abszolút etanolban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 7,9 g (0,025 mól) l-(2-hidroxi-fenil>4- -(3-ciklohexil-propionil)-piperazint és a reakcióelegyet keverés közben, visszafolyatás alkalmazásával 1 órán át melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 70 ml dimetil-formamidban oldjuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,1 g (0,025 mól) n-propil-bromid 10 ml dimet;l-formamiddal készített oldatát, majd 8 órán át 40—50 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, majd ammónium-hidroxiddal lúgos kémhatás elérésig elegyítjük. Ezt követően 50-50 ml kloroformmal háromszor kírázzuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméke kovasavgélen kromatografáljuk. Futtatószerként etil-acetát és kloroform 5:95 arányú elegyét a'kalmazzuk. A hidroklorid olvadáspontja: 146 °C. Ki-, te rmelés: 2,6 g. Amennyiben az n-propil-bromid helyett 0,025 mól mennyiségben valamilyen más alkilező vegyületet alkalmazunk, úgy egyéb alkilezési terméket kapunk. így például, az előzőekben megadottak szerint eljárva, 3,15 g (0,025 mól) benzil-kloridot alkalmazva, a 1.5. példában megadott vegyületet kapjuk. A bázis olvadáspontja: 86—87 °C. Kitermelés: 5,1 g. 3,02 g (0,025 mól) alkil-bromidot alkalmazva a 13. példa szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 37—39 °C. Kitermelés: 5,0 g. 4.07 g (0,025 inól) ciklohexíl-bromid alkalmazása esetén a 14. példa szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 70—72 °C. Kitermelés: 1,8 g. 39-példa l-(3-Metoxi-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin [(XXXVI) képlet] 2.8 g (0,01 mól) N-bisz(2-klór-etil)-3-ciklohexil-propionsav-amidot és 1,2 g (0,03 mól) 3-metoxi-anihnt 50 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben 14 órán át 150 °C- ra melegítünk. A kapott reakciókeveréket vízzel elegyítjük, majd dildór-metánnal háromszor axtraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonnal felvesszük és cseppenként el sgyítjük 3 ml 6n izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal. A kivált hidrokloridot metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. A hidroklorid olvadáspontja: 175—176 °C. Kitermelés: 1,1 g. 40, példa 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
