191643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N'-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok előállításár
17 191 643 18 Kapszulák előállítása A 2. példa szerinti vegyidet (hidroklorid) 10 kg-os mennyiségét fluidizációs permetező granulátorban 0,25 kg zselatin 2,25 kg vízzel készített oldatával ismert módon granuláljuk. Ezután hozzákeverünk 0,80 kg kukoricakeményítőt, 0,1 kg magnézium-sztearátot és 0,05 kg nagydiszperzitásfokú szilícium-dioxidot, majd a keverékből 224—224 mg-ot 1-es nagyságú keményzselatín kapszulákba töltünk. Egy kapszula 200 mg hatóanyagot tartalmaz. 41. példa Ampullák előállítása A 2. példa szerinti vegyület (hidroklorid) 100 g mennyiségét 900 g propándiol-1,2 és 150 g etanol elegyében oldjuk. Az oldatot injekciós oldatokhoz való vízzel 2 literre töltjük fel, megfelelő pórusméretü membránszűrőn sterilre szűrjük és aszeptikus körülmények között 2 ml-enként sterilezett ampullákba töltjük. Egy ampulla 100 mg hatóanyagot tartalmaz 2 ml oldatban. 42. példa l-(2-Acetamíno-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin (A 31. példa szerinti vegyület utólagos acilezése) 31,5 g (0,1 mól) l-(2-amino-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionilj-piperazin és 40 g (megfelel 0,4 mólnak) trietilamin elegy éhez (kb. 0,1 mól) acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, a kivált trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és a dioxánt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük és kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer kloroform és etil-acetát 95:5 arányú elegye). Az oldószer eltávolítása után az acilezett vegyületet kapjuk, amely 108 °C-on olvad. Kitermelés: 20 g. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, jelentése piridilcsoport, pirimidilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált pirazinilcsoport vagy az R3 és R4 szubsztituens által helyettesített fenilcsoport, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot, trifluormetil-csoportot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—5 szénatomos alkoxicsoportot, 3—6 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, 3—6 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot, fenil-( 1 —4 szénatomos)-alkoxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoportot, di( 1 —4 szénatomos)-alkil-amino-csoportot, 2-6 5 szénatomos alkanoil-amino-csoportot vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent és R, jelentése 3,3-dimetil-biciklo [2.2.1] hept-2-il-csoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport és alk jelentése egyenes vagy elágazó, 1—4 szénatomos IQ alkilénlánc — valamint ezek fiziológiailag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezvehogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Z jelentése -R, csoport vagy -CO-alk-R2 általános 15 képletű csoport, ahol alk és R2 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben X jelentése halogénatom, amennyiben Z az Rj csoportot jelenti és Z a -CO-alk-R2 általános képletű csoportot képviseli vagy X jelentése halogénatom vagy az -OR 20 általános képletű csoport, amennyiben Z a -CO-alk-R2 általános képletű csoportot jelenti és Z az Rí csoportot képviseli és R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy, adott esetben klóratommal, brómatommal, nitrocsoporttal vagy 1—4 szén- 25 atomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és alk jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — egy (V) általános képletű vegyülettel — e 30 képletben R, jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet acilezzük és/vagy alkilezzük vagy alkenilezünk és/vagy savaddiciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elviselhető 35 sói előállítására, amelyek képletében Rj jelentése olyan fenilcsoport, amely különösen 2- -helyzetben fluoratommal, 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal, 2—6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy 2—6 szénatomos alkanoil-amino-cso- 40 porttal helyettesített, alk jelentése 2—4 szénatomos alkilénlánc és R2 jelentése 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (II) és (III), illetve (IV) és (V) általános képletű vegyületeket alkal- 45 nazunk. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meg-50 adott — vagy fiziológiailag elviselhető sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, illetve hígítószerekkel gyógyszerkészítményeket állítunk elő. 5 db ábra 10
