191643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N'-cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok előállításár
13 191 643 14 Példa Rí (alábbi képletű csoport) R2 Eljárástennék alk. Op.: °C Kiindulási anyagok 25. (XXIV) ciklohexil (Ch2)2 160-162 (HCl-só) 13,8 gN-(3-trifluoriuetil-fenil)-píperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid 26. (XXV) ciklohexil (CH2)2 61-62 (bázis) 12,4 g N-(2-nitro-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid 27. (XXVI) ciklohexil (CH2)2 202-203 (HCl-só) 8,8 g N-(2-amino-fenil)-piperazin és 7,8 g 3-ciklohexil-propionsav 28. (XXVII) ciklohexil (ch2)2 89-91 (bázis) 11.5 g N-(2-metilamino-fenil)-piperazin és 10.5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid 29. (XXVIII) ciklohexil (ch2)2 Olaj Rf-érték: 0,72 12,2 g N-(2-dimetilamino-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid 30. (XXIX) ciklohexil (ch2)2 77 (bázis) 13,9 g N-(2-dimetilamino-fenil)-piperazin és 10,5 3-ciklohexil-propionsav-klorid 31. (XXX) ciklohexil (ch2)2 107-108 (bázis) 13,1 g N-(2-acetamino-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid 32. (XXXI) ciklohexil (ch2)2 93-94 (bázis) 13,9 g N-(2-propionilamino-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid 33. (XXXII) ciklohexil (ch2)2 175-177 (HCl-só) 9,7 g fenil-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexilpropionsav-klorid 34. (XXXIII) ciklohexil (ch2)2 89-90 (bázis) 9,8 g N-piridil-(2)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid 35. (XXXIV) ciklohexil (ch2)2 104-105 (bázis) 9,8 g N-pirimidil-(2)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid 36. (XXXV) ciklohexil (CH2)2 95-96 (bázis) 19,8 g N-2-klór-pirazinil-(6)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid a parenterális dózis körülbelül 0,1 és 10 mg/kg testsúly közötti. Lovak és szarvasmarhák kezeléséhez az orális egységdózis általában körülbelül 1 és 100 mg/kg közötti; a parenterális egységdózis körülbelül 0,1 és 10 mg/kg testsúly közötti. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereken mérve [LD50 mg/kg-ban kifejezve; Miller és Tainter módszere szerint, Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57 (1944) 261] például orális alkalmazásnál 100 és 2500 mg/kg közötti értékű (illetve 2500 mg/kg feletti). A gyógyszerek az embergyógyászatban, az állatgyógyászatban, illetve a mezőgazdaságban alkalmazhatók, 50 egyedül, vagy más, farmakológiailag aktív anyaggal öszszekeverve. 1. példa (a) eljárás) 55 l-(3-Metoxi-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin [(VI) képlet] 11,5 g (0,06 mól) 'N-(3-metoxi-fenil)-piperazin és 6,1 g (0,06 mól) trietil-amin 100 ml abszolút toluollal készített keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés köz- gg ben 10,5 g (0,06 mól) 3-ciklohexil-propionsav-klorídot csepegtetünk. A hozzácsepegtetés befejezése után szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük. A keletkezett trietil-ammónium-hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml acetonban gg oldjuk és cseppenként elegyítjük 11 ml 6n, izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal. A hidroklorid kiválik, a kapott sót metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. A hidroklo- 8 rid olvadáspontja: 175—176 °C. Kitermelés: 9 g. Egy másik foganatosítási mód keretében a következőképpen járhatunk el: II. 7,8 g (0,05 mól) 3-ciklohexil-propionsav, 9,6 g (0,05 mól (N-(3-metoxi-fenil)-piperazin és 10,3 g (0,05 mól) N,N-diciklohexil-karbodiimid 150 ml vízmentes metilén-kloridban oldott keverékét szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük, A reakció befejezése után a keletkezett diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a nyersterméket a fentiek szerint hidrokloriddá alakítjuk át. A hidroklorid olvadáspontja: 175—176 °C. Kitermelés: 3,7 g. III. 8,5 g (0,05 mól) 3-ciklohexil-propionsav-metilészter és 11,5 g (0,06 mól) N-(3-metoxi-fenil)-piperazin 100 ml toluolban oldott keverékét 8 órán át melegítjük visszafolyatás alkalmazásával, eközben a reakció során képződött alkoholt (MeOH) ledesztilláljuk. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban eltávohtjuk. A kapott nyersterméket — az előzőekben leírtak szerint — 6n izopropanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával ■üdrokloriddá alakítjuk át és ezt további tisztítás céljából netil-etil-ketonból átkristályosítjuk. A hidroklorid olvadáspontja: 175—176 °C, kitermelés: 4,6 g. Az 1. példával analóg módon (az a) eljárás szerint) álhtjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű '■együleteket is: .Megjegyzés: A 29. példa Rf-értékét (retenciós faktor) a Merck cég, Darmstadt SÍ60F254 jelzésű kovasavgél-vékonyréteglemezén határoztuk meg. A futtatószer: kloroform(metanol)NH3,95:4:1 arányú elegye.
